FUNCION PULMONAR, TRASPLANTE DE MEDULA OSEA Y QUIMIOTERAPIA

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ResumenLa toxicidad pulmonar es un efecto adverso bien conocido de la radioterapia y de varias drogas citostáticas como el busulfán3 utilizado en los esquemas de preparación para trasplantes de médula ósea. Sin embargo, otros agentes quimioterápicos de primera elección para el tratamiento de la leucemia linfoblástica aguda infantil como el metotrexato y varios agentes alquilantes (por ejemplo, la ciclofosfamida) también pueden afectar la función pulmonar.4-6 Los datos disponibles acerca de la función pulmonar de los sobrevivientes a largo plazo de la leucemia linfoblástica aguda infantil tratados con quimioterapia solamente o seguida por un trasplante de médula ósea son escasos y contradictorios probablemente por los diferentes criterios empleados para seleccionar y tratar a los pacientes. El tratamiento de primera elección con quimioterapia solamente para la leucemia linfoblástica aguda resulta seguro. Por el contrario el tratamiento más agresivo que incluye mayores cantidades de agentes quimioterápicos y el trasplante de médula ósea con frecuencia causa daño pulmonar. En resumidas cuentas, este es el resultado de nuestra reciente publicación «Función pulmonar en sobrevivientes a la leucemia linfoblástica aguda infantil», en el que hemos evaluado el efecto de la quimioterapia como único recurso o con el agregado de un trasplante de médula ósea como tratamiento de niños con leucemia linfoblástica aguda. En nuestro hospital se han llevado a cabo otros dos estudios que analizaron los posibles factores de riesgo implicados en las alteraciones de la función pulmonar en pacientes que recibieron un trasplante de médula ósea a causa de una leucemia. El primero fue un estudio transversal en el que 25 niños recibieron un trasplante de médula ósea como tratamiento de una leucemia linfoblástica aguda y el segundo un trabajo longitudinal prospectivo sobre 37 pacientes que habían alcanzado la curación de una leucemia linfoblástica aguda. En ambos casos hemos encontrado que el estado de la enfermedad subyacente en el momento del trasplante de médula ósea constituye un factor de predicción importante de deterioro pulmonar por lo menos en los dos años que siguen al trasplante. De hecho ser trasplantado mientras se padece una enfermedad más avanzada (por ejemplo, luego de la segunda o tercera remisión de patologías hematológicas malignas) desempeña un papel importante en la aparición de daño pulmonar. Si se toma en consideración que la mayoría de los pacientes con leucemia linfoblástica aguda recibe un trasplante de médula ósea luego de la segunda remisión completa, resulta razonable la hipótesis de que la mayor cantidad total de agentes quimioterápicos utilizados para el tratamiento de la leucemia linfoblástica aguda en una fase avanzada de la enfermedad influye en el deterioro pulmonar que se observa algunos años después del trasplante. Por el contrario, un tratamiento para leucemia linfoblástica aguda con solamente un ciclo de fármacos quimioterápicos o bien un trasplante de médula ósea en una fase temprana de la leucemia aparentemente produciría menor deterioro pulmonar. Los avances en el tratamiento han mejorado de manera ostensible la tasa de sobrevida de los niños que padecen una leucemia linfoblástica aguda1 de manera que por lo menos el 60-70% de ellos alcanzan la sobrevida a largo plazo.2 Sin embargo, los tratamientos se asocian potencialmente con daños en los sistemas y órganos vitales que pueden evidenciarse clínicamente varios años más tarde y afectar de forma adversa tanto la sobrevida a largo plazo como la calidad de vida de los pacientes que han alcanzado la curación.La toxicidad pulmonar es un efecto adverso bien conocido de la radioterapia y de algunos fármacos citostáticos como el busulfán3 utilizado en los esquemas de condicionamiento para el trasplante de médula ósea. No obstante, existen otras drogas quimioterápicas que se utilizan como sustancias de primera elección para la leucemia linfoblástica aguda infantil que pueden afectar la función pulmonar (por ejemplo, el metotrexato y varios agentes alquilantes como la ciclofosfamida).4-6Los datos diaponibles acerca de la función pulmonar en los sobrevivientes a largo plazo de leucemia linfoblástica aguda infantil tratados solamente con quimioterapia son pocos y controvertidos probablemente por los distintos criterios utilizados para la selección y tratamiento de los pacientes.7-12El tratamiento quimioterápico de primera elección de la leucemia lifoblástica aguda es seguro. El tratamiento más agresivo que incluye mayores cantidades de agentes quimioterápicos y trasplante de médula ósea con frecuencia puede dañar el pulmón. En nuestro estudio reciente «Función pulmonar en sobreviviente de la leucemia linfoblástica aguda infantil» hemos evaluado la función pulmonar a largo plazo en 44 pacientes con leucemia linfoblástica aguda ya curada a través de la utilización de quimioterapia solamente o de quimioterapia más trasplante de médula.13 Nuestro estudio incluyó 21 niños tratados en nuestro departamento de Pediatría de acuerdo con el protocolo ALL 8814 para la leucemia linfoblástica aguda de la Asociación Italiana de Hematología y Oncología Pediátrica (AIEOP) entre 1988 y 1990 (grupo A) y 23 que recibieron un trasplante de médula entre 1987 y 1994 (grupo B). Todos los pacientes excepto uno del grupo A habían experimentado una primera remisión al momento de la observación transversal. La excepción fue un paciente que transitaba por la segunda remisión luego de una recaída testicular. Los sujetos del grupo B fueron tratados con quimioterapia más trasplante de médula. Todos los pacientes fueron examinados por lo menos 3 años después de la interrupción delratamiento.Los niños del grupo A habían recibido solamente poliquimioterapia intensiva tipo Berlín-Frankfurt-Munster FM), que incluye prednisona, dexametasona, vincristina, antraciclinas, agentes alquilantes, metotrexato, citarabina, L-asparaginasa y antimetabolitos. El tratamiento que tenía como objetivo el sistema nervioso central constaba de quimioterapia intratecal asociada con irradiación craneana solamente en pacientes de alto riesgo. El niño con la recaída testicular recibió irradiación gonadal y craneana y un segundo ciclo de quimioterapia de acuerdo con el protocolo BFM-REZ 90.14Los niños del grupo B recibieron diferentes protocolos de primera elección de la AIEOP para pacientes de alto riesgo, fundamentalmente los protocolos 85, 87, 88 y 91. Los dos primeros se basan en la experiencia de los estudios Children Cancer Group-like y los dos últimos en los criterios de estratificación y tratamiento de BFM.14-16 Estos protocolos incluyeron varias drogas citotóxicas como prednisona, vincristina, daunorrubicina, metotrexato, arabinósido de citosina, L-asparaginasa y 6-mercaptopurina. Debido a que varios de estos pacientes habían sido tratados en otros centros con anterioridad al trasplante de médula, no es posible proporcionar datos más precisos acerca de las drogas recibidas. Veintidós pacientes recibieron irradiación corporal total fraccionada en el esquema de preparación y solamente uno recibió busulfán. Los trasplantes de médula se realizaron en 5 pacientes que estaban en remisión hematológica completa y en los pacientes que cursaban la segunda o tercera remisión luego de recaídas medulares. Las pruebas funcionales pulmonares incluyeron capacidad vital forzada (CVF), volumen espiratorio forzado en un segundo (VEF1), cociente FEV1/CVF y capacidad de difusión del monóxido de carbono (CDCO) que se realizaron de acuerdo con las normas de la ECCS 17 y la American Thoracic Society.18-19 Los datos funcionales se presentaron como puntajes DE, calculados a partir de la expresión (resultado real - valores predichos) / desvío estándar de la población. Se consideró patológico todo valor menor que -1.64, correspondiente a cifras por debajo del quinto percentilo.20 Debido a que se tomó en cuenta la etapa puberal de cada sujeto evaluada mediante el método de Tanner,21 los puntajes DE fueron corregidos con las tablas aconsejadas por Rosenthal y colaboradores.22-23 La edad de los pacientes al recibir el diagnóstico de leucemia linfoblástica aguda fue similar en ambos grupos como también el intervalo entre el cese de la terapia y la observación transversal (tabla 1).En la tabla 2 se informan los promedios ± desvío estándar de los parámetros funcionales expresados como porcentaje bruto de lo predicho y como puntaje DE. También figuran los porcentajes de pacientes con puntajes DE dentro del rango normal pero negativos (entre 0 y -1.64) y los puntajes DE indudablemente patológicos (< -1.64) para los grupos A y B. En el grupo A los valores promedio de todos los parámetros funcionales estuvieron dentro del rango normal. Solamente 3 sujetos presentaron deterioro aislado de la CDCO. Por otro lado, en el grupo B los valores promedio de CVF, VEF1 y el cociente VEF1/FVC también estuvieron dentro del rango considerado normal a pesar de que los valores promedio de los puntajes DE para la CVF y la VEF1 fueron negativos. En realidad se registró una importante proporción de individuos con puntajes DE negativos para la CVF y la VEF1 (74% y 65% respectivamente) y unos pocos sujetos con valores indiscutiblemente patológicos (9% y 9% respectivamente). En este grupo el valor promedio del puntaje DE la CDCO fue claramente patológico. El 58% de los sujetos presentaron deterioro de la CDCO. Se encontró una diferencia estadísticamente significativa entre los dos grupos en cuanto a la CVF (p = 0.022) y para la CDCO (p = 0.004).De acuerdo con nuestra experiencia los sujetos tratados con quimioterapia como estrategia única mantuvieron su función pulmonar conservada mientras que una gran proporción de aquellos que habían recibido quimioterapia más trasplante de médula ósea sufrieron un deterioro importante de la función pulmonar con disminución de los volúmenes pulmonares, del factor de trasferencia o de ambos. Los resultados encontrados en el grupo A concuerdan con los hallados por Turner- Gomes y colaboradores12 pero no ocurre lo mismo con los trabajos de Nyson y colaboradores,11 de publicación más reciente. Las características de nuestros sujetos son similares a las de los individuos que se inclyeron en los dos estudios mencionados. Sin embargo, existe una gran diferencia en el intervalo transcurrido desde la interrupción del tratamiento y la observación transversal. En el trabajo de Nyson los sujetos habían sido diagnosticados entre 1970 y 1990 mientras que a nuestros pacientes se les había realizado el diagnóstico entre 1987 y 1994. El efecto clásico del tratamiento de la leucemia linfoblástica aguda sobre la médula ósea permaneció sin variaciones durante más de 25 años e incluyó la inducción de la remisión, el tratamiento para prevenir la infiltración leucémica manifiesta del sistema nervioso central y un período de quimioterapia de mantenimiento. Sin embargo, la ostensible mejoría de la tasa de sobrevida en los niños con leucemia linfoblástica aguda es la resultante de una cantidad de modificaciones que ha sufrido el tartamiento a lo largo de los años. Los resultados controvertidos pueden atribuirse a los cambios de las estrategias terapéuticas a lo largo del tiempo. Incluso los mismos autores registraron que la edad al momento del seguimiento se correlacionó de manera significativa con la dosis de las drogas y con los trastornos de la función pulmonar. Esto sugiere el reflejo de cambios en los protocolos de tratamiento.En el grupo de los sobrevivientes tratados con quimioterapia más trasplante de médula ósea la frecuente aparición de trastornos en la función pulmonar y la ausencia de síntomas respitatorios aún en presencia de una reducción importante de los volúmenes pulmonares y en la CDCO concuerda perfectamente con los resultados reportados por Nyson y sus colaboradores7 y Jenney.10Podríamos afirmar entonces que el tratamiento de elección de la leucemia linfoblástica aguda solamente con quimioterapia es seguro para la función pulmonar. Un tratamiento más agresivo con mayores cantidades de quimioterapia y trasplante de médula ósea frecuentemente puede producir daño en los pulmones. En otro estudio de observación transversal realizado en nuestro hospital se evaluaron los efectos tardíos del trasplante sobre la función pulmonar en un grupo de 52 sobrevivientes que recibieron un trasplante de médula durante la infancia como tratamiento de una leucemia infantil. Los resultados nos permiten sostener que el estadio de la enfemedad subyacente al momento del trasplante puede erigirse como factor de predicción para el deterioro pulmonar tardío.24 En nuestro artículo hemos evaluado la función pulmonar en 25 pacientes que sufrían leucemia linfoblástica. Nueve ellos habían recibido un trasplante de médula ósea inmediatamente después del logro de la primera remisión completa y 16 lo habían recibido durante la segunda o tercera remisión luego de recaídas medulares. El porcentaje de los pacientes con trastornos de la función pulmonar fue significativamente mayor en los niños que habían recibido un trasplante de médula luego de dos o tres remisiones completas en comparación con aquellos que fueron trasplantados inmediatamente después de la primera remisión (54% vs. 21%, p < 0.02, figura 1). Nuestro grupo está en condiciones de afirmar que para recibir un trasplante de médula ósea durante la segunda o tercera remisión de una patología hematológica maligna se requieren mayores cantidades de agentes quimioterpápicos como primera elección y esto constituye el determinante más siginificativo de un daño pulmonar más permanente. Por el contrario, el hecho de recibir menos cantidad de drogas quimioterápicas como ocurre con los individuos con leucemia mieloide crónica o con quienes reciben un trasplante de médula ósea luego de la primera remisión parece ser un factor importante para la preservación de la función pulmonar por lo menos 3 años luego del trasplante de médula ósea.Recientemente en nuestro hospital se llevó a cabo un estudio longitudinal prospectivo acerca de la incidencia y gravedad del daño pulmonar precoz o tardío en niños con leucemia que reciben un trasplante de médula. Nuestro grupo ha analizado factores relacionados con la enfermedad, con el paciente y con el trasplante que habitualmente son predictores de la aparición de deterioro de la función pulmonar en trasplantados. La población que hemos estudiado contaba con 37 pacientes que recibieron un trasplante de médula ósea como tratamiento de su leucemia linfoblástica aguda. El seguimiento consistió en exámenes clínicos y pruebas funcionales pulmonares llevados a cabo antes del trasplante y a los 3, 6 y 24 meses luego del trasplante de médula ósea. La función pulmonar para quienes alcanzaron el segundo año de observación resultó significativamente más deteriorada en los pacientes que habían sido trasplantados en un estadio avanzado de la enfermedad (por ejemplo, luego de la segunda o tercera remisión completa). Nuestros datos confirman que la cantidad total de quimioterapia administrada antes del trasplante de médula desempeña un papel sinérgico con el trasplante en la determinación del daño pulmonar a largo plazo.Si se toma en consideración que la mayoría de pacientes con leucemia linfoblástica aguda recibe un trasplante de médula ósea luego de la segunda remisión completa, resulta razonable la hipótesis de que la cantidad mayor de agentes quimioterápicos utilizados para la curación de la leucemia linfoblástica aguda en fase avanzada repercute en el deterioro de la función pulmonar transcurridos algunos años luego del trasplante. Por el contrario, es posible que el tratamiento para la leucemia linfoblástica con solamente un ciclo de agentes quimioterápicos o para recibir un trasplante de médula en una fase temprana de la enfermedad provoque menor daño pulmonar. De todos modos la monitorización ciudadosa de la función pulmonar debería transformarse en una parte esencial del tratamiento de los pacientes sometidos a un tratamiento con quimioterapia y trasplante de médula ósea.