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La aspergilosis es una infección devastadora que generalmente afecta a personas inmunocomprometidas. 1 Nuestro grupo ha realizado una revisión de 66 casos de aspergilosis en niños inmunodeprimidos confirmada por cultivos positivos durante un período de 34 años en el St. Jude Children\'s Research Hospital.2 A lo largo del citado período en esta institución fueron tratados aproximademente 9 500 niños con cáncer y anemia aplásica.Los factores dependientes del huésped asociados con la aspergilosis invasiva fueron los mismos que los descriptos para los adultos.3 La causa más frecuente de inmunodeficiencia subyacente fue leucemia, constatada en el 85% de los casos. Este dato refleja el gran número de niños con esta enfermedad que reciben tratamiento en nuestra institución. Se demostró que la incidencia real de la aspergilosis invasiva fue más alta en otras enfermedades inmunodeficitarias. Las cifras son las siguientes: para síndrome mielodisplásico 8%, para la enfermedad granulomatosa crónica 7%, para el corioncarcinoma 6%, para la anemia aplásica 4.5%, para la leucemia no linfocítica aguda 4%, para la leucemia mieloide crónica 4% y para la leucemia linfocítica aguda 1%. En el momento del diagnóstico la mayoría de los pacientes presentaban neutropenia cercana a las dos semanas de duración. Aparentemente otros factores de riesgo estuvieron representados por la quimioterapia previa (83%), antibioticoterapia de amplio espectro durante un promedio de 18.5 días (75%) y corticoterapia (48%). La mayoría de los pacientes habían estado internados durante un promedio de 36 días al momento del diagnóstico. En alrededor de un tercio de ellos se verificó la colonización del tracto respiratorio o del recto por variedades de Aspergillus con una amplia correlación (73%) con las especies responsables de la enfermedad.De las especies identificadas, el A flavus fue el más frecuente y el responsable de la mayoría de las infecciones cutáneas y óseas. La segunda especie identificada fue el A fumigatus. Se comprobó que las infecciones pulmonares y de los senos paranasales estaban provocadas tanto por A flavus como por A fumigatus en proporciones equivalentes. Cabe mencionar que el único paciente con A nidulans era portador de enfermedad granulomatosa crónica (EGC). Por razones desconocidas, las infecciones causadas por estas especies que adquirían una virulencia relativamente baja se describieron casi con exclusividad en pacientes con EGC.4La localización más habitual de la aspergilosis invasiva en los pacientes inmunocomprometidos es el pulmón, lo cual no resulta sorprendente debido a que las esporas del aspergillus se transmiten comúnmente por vía aérea. El compromiso pulmonar se constató en el 70% de los sujetos de la serie estudiada. La mayoría de ellos desarrolló una enfermedad diseminada. Alrededor del 18% de los individuos evidenciaban signos de enfermedad de localización en los senos paranasales. Las manifestaciones cutáneas de la aspergilosis son más frecuentes en niños que en adultos. En el caso de la población que hemos estudiado se verificó en el 20% de los niños. Seguramente una de las razones que contribuyen a la alta tasa radica en las férulas utilizadas en los niños para proporcionar estabilidad a las vías endovenosas.5 Aunque menos comunes, otras localizaciones de la infección primaria estuvieron representadas por el miocardio y los huesos. El cerebro constituye la localización secundaria de mayor frecuencia, dado que el 40% de los pacientes evidenció signos de aspergilosis cerebral en la necropsia. También notamos que una gran proporción de pacientes (60%) que habían sido considerados portadores de una enfermedad localizada a partir de los signos y síntomas clínicos presentaron en la autopsia evidencias de enfermedad generalizada. Nuestra experiencia nos indica que uno de los predictores de mayor importancia en los pacientes inmunoconprometidos que presentan aspergilosis invasiva es el sitio comprometido. Los sujetos que al inicio evidencian localizaciones distintas al pulmón demostraron evoluciones más benignas y tasas de sobrevida del 40%, comparadas con las de quienes presentan enfermedad de localización pulmonar (tasa de sobrevida del 3%). El mejor pronóstico de los pacientes con enfermedad de localización distinta a la pulmonar refleja el diagnóstico más temprano y el inicio del tratamiento con anterioridad a la diseminación. En los pacientes clasificados como portadores de una enfermedad localizada el promedio de tiempo desde el inicio de los síntomas hasta la obtención del diagnóstico fue significativamente más breve para aquellos con focos extrapulmonares, comparados con los que padecían una infección pulmonar (4 días vs 11 días). Además, en los pacientes con una enfermedad localizada circunscripta a la piel y a los senos paranasales sometidos a debridación se prevenía potencialmente la diseminación de la enfermedad. La evolución pareció depender de las dosis de anfotericina B utilizadas o del agregado de otros agentes antifúngicos incluyendo el itraconazol, la rifampicina o la 5 fluorcitosina. No se pudo establecer con claridad el papel desempeñado por la cirugía. Nuestra experiencia a lo largo de los últimos 9 años (1990-1999) con 47 pacientes que padecían aspergilosis pulmonar indica que aquellos con enfermedad de localización unilateral presentaron tasas de sobrevida más altas (40%) al recibir un tratamiento quirúrgico. De los pacientes con enfermedad pulmonar bilateral sólo sobrevivió el 10%, y de aquellos con enfermedad diseminada ninguno. Asimismo, entre los pacientes con enfermedad localizada en los senos paranasales sobrevivió alrededor del 50% de los sometidos a tratamiento quirúrgico. Nuestros datos sugieren un beneficio adicional de la resección quirúrgica o del drenaje pero sólo para las localizaciones muy circunscriptas. A pesar del diagnóstico precoz, y de la contundencia del tratamiento, la evolución a largo plazo de esta enfermedad en nuestra institución resultó desfavorable, con una tasa de sobrevida del 15% a 10 meses de realizado diagnóstico. La sorprendente cifra correspondiente a la tasa de mortalidad en nuestros pacientes podría reflejar, en parte, la limitación de los criterios basados en los casos confirmados por cultivos positivos requeridos para su inclusión en este estudio y a los largos períodos de seguimiento. Las series que incluyen casos sospechados abarcarían casos leves y de aparente aspergilosis pero que están causados por otros agentes patógenos de menor virulencia.Dada la naturaleza progresiva de esta infección, el diagnóstico precoz y la terapéutica agresiva resultan de imprescindible valor para la supervivencia. Sin embargo, las muestras de sangre,6 de LCR y de médula ósea raramente han evidenciado especies de aspergillus. A su vez, debido a la naturaleza ubicua del organismo, resulta dificultoso establecer un diagnóstico definitivo de enfermedad basado en la positividad de los cultivos. Las radiografías simples7 pueden mostrar hallazgos característicos como densidades pleurales en forma de cuña en la base de la pleura o cavidades. En las tomografías computadas puede encontrarse inicialmente el signo del halo provocado por el edema y el sangrado que rodean un área isquémica, y luego el signo de la medialuna causado por la retracción del tejido cicatrizal. Estos estudios ayudarían a definir la magnitud de la enfermedad pero bajo ningún concepto son útiles para el diagnóstico debido a que otras situaciones pueden producir los mismos resultados 8. El lavado broncoalveolar con frotis y cultivo posee una excelente especificidad y un valor positivo predictivo bastante razonable para la aspergilosis invasiva en los sujetos inmunocomprometidos.9 Se han llevado a cabo algunos análisis prometedores que detectan el galactomanan (galactomannan) del aspergillus en orina, suero, LCR y BAL por ELISA y electroforesis. Los estudios con un equipo para la realización de ELISA que detecta el galactomanan del aspergillus -actualmente disponible para su comercialización en Europa- han arrojado un valor positivo predictivo del 54% y negativo del 95%, en particular en los pacientes con trasplantes de médula ósea. Por otro lado, los análisis que utilizan la reacción en cadena de la polimerasa (PCR)12 han reportado la detección de fragmentos dentro del 18S ARN ribosomal de las especies de aspergillus, el fragmento 135-bp dentro del ADN mensajero de las especies de aspergillus y el fragmento 401 bp en el complejo de ADN ribosomal del A fumigatus. Probablemente, los análisis por RCP tengan mayor sensibilidad que los que detectan antígenos. Sin embargo, hasta ahora sólo algunos de los análisis por RCP han sido probados en líquidos corporales en ensayos prospectivos de aspergilosis invasiva. La anfotericina B ha sido el tratamiento de elección para la aspergilosis invasiva, en particular en los casos graves y potencialemente mortales13. Las presentaciones de base lipídica se indican en los pacientes con aspergilosis invasiva que desarrollan nefrotoxicidad al recibir anfotericina. Las formulaciones de base lipídica estarían indicadas como tratamiento de inicio en los pacientes que presentan una función renal casi al límite de la normalidad y en los que reciben otras drogas nefrotóxicas. Los estudios sobre las preparaciones lipídicas han sido de carácter abierto o con pacientes tratados con anfotericina como control. Aún no se han realizado estudios aleatorizados, prospectivos y comparativos entre pacientes que reciben anfoptericina B y una preparación lipídica para la aspergilosis invasiva. Si bien la mayoría de los estudios en modelos animales ha sugerido que para producir efectos terapéuticos similares a los de la anfotericina B son necesarias dosis mayores de preparaciones lipídicas algunos estudios han cuestinado estas afirmaciones.15El itraconazol ha sido estudiado recientemente como agente terapéutico para la aspergilosis invasiva y ha demostrado una tasa de respuesta completa del 39% y de mejoría del 63% 16,17, a pesar de que la tasa de recaída podría ser superior en los pacientes inmunocomprometidos.16 Otra alternativa la constituye la administración de anfotericina, al menos hasta que el avance de la enfermedad se haya detenido, para luego comenzar con itraconazol. Un antifúngico imidazólico que aún se encuentra en etapa de investigación, el voriconazol, ha sido empleado en un ensayo abierto sobre aspergilosis invasiva demostrando una tasa de respuesta completa y parcial mayor al 50%.18 Sin embargo, hasta la fecha no se han llevado a cabo investigaciones aleatorizadas y prospectivas que comparen un triazólico con anfotericina B para la aspergilosis invasiva. La terapia combinada que utiliza anfotericina B con imidazoles, 5 fluocitocina o rifampicina ha demostrado ventajas in vitro y en estudios con animales a pesar de que el antagonismo se ha puesto de manifiesto en otros estudios. Este abordaje se ha encontrado con un éxito limitado en los reportes de casos aislados, pero el papel de la eficacia de estas combinaciones no ha sido establecido para la aspergilosis invasiva. Las alternativas adyuvantes, como las transfusiones de granulocitos, los factores de estimulación de colonias o el interferón, se estudian como posibilidades de tratamiento o profilaxis en los huéspedes inmunocomprometidos. No obstante, no son habitualmente recomendados durante la práctica terapéutica.19 Se requieren, todavía, más cantidades de antifúngicos para mejorar la evolución de estos pacientes.Bibliografía1. Saral R. Candida and Aspergillus infections in immunocompromised hosts: an overview. Rev Infect Dis 1991; 13:87-92.2. Abbasi S, Shenep JL, Hughes WT, Flynn PM. Aspergillosis in children with cancer: A 34 year experience. Clin Infect Dis 1999; 29(5): 1210-1219.3. Denning DW. Invasive Aspergillosis. Clin Infect Dis 1998; 26: 781-805.4. Kim M, Shin JH, Suh SP et al. Aspergillus nidulans infection in a patient with chronic granulomatous disease. J Korean Med Sci 1997; 12: 244-8.5. van Burik JH, Colven R, Spach DH. Cutaneous Aspergillosis. 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Conclusión breve
Principal: Infectología, 