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Em 1923, Newburgh tenta comprovar a teoria da «intoxicaƒËo proteica» de Ignatowsky alimentando coelhos com proteinas animais conseguindo induzir, tal como Ignatowsky, lesões ateroscleróticas. Prova que, quanto maior a concentraƒËo de proteínas animais na dieta tanto maiores serËo as lesões ateroscleróticas.2 Dois anos mais tarde tenta relacionar as lesões vasculares encontradas com os diferentes aminoácidos, por intermédio de infusões intravenosas em coelhos e cËes mas nËo consegue, com nenhum deles, induzir a formaƒËo de placas ateroscleróticas. Refira-se que quer a metionina quer a homocisteína nËo eram conhecidas é data das experi„ncias de Newburgh pelo que nËo foram testadas. A teoria da «intoxicaƒËo proteica» nËo foi comprovada e a teoria do colesterol ganhou a import?ncia que ainda hoje goza.Carson e Neill, em 1962, descrevem pela primeira vez dois irmËos com atraso mental, com homocistinúria.3 Dois anos mais tarde, Gerritsen e Waisman identificam a exist„ncia de homocisteína na urina, definindo assim a homocistinúria.4Após a descoberta da homocistinúria, que se apresentava com tromboembolismo, atraso mental e aterosclerose precoce, a capacidade da homocistina poder provocar lesões vasculares pareceu lógica desde as primeiras descriƒões da doenƒa.McCully veio a sugerir uma hipótese fundamental: que a homocisteína, mesmo em níveis plasmáticos moderadamente elevados, poderia ser responsável pelo aparecimento de doenƒa vascular.5 Em 1990, comprova, em coelhos, que a homocisteína induz lesões arteriais fibrosas e que a associaƒËo é homocisteína de dieta rica em lípidos transforma em fibrolipídicas as placas produzidas pela homocisteína.6 O metabolismo da homocisteínaA metionina é um aminoácido com cinco carbonos, frequente na maior parte das proteínas. A metionina, único percursor da homocisteína, nËo é tóxica. A homocisteína é um aminoácido com quatro carbonos resultante da demetilaƒËo da metionina. Apresenta um grupo sulfidrílico terminal, a que tem sido atribuída a toxicidade vascular da homocisteína. A homocisteína pode ser eliminada de dois modos: por transulfuraƒËo, sendo eliminada de um modo irreversível, ou por remetilaƒËo, dando de novo origem é metionina.Por transulfuraƒËo, a homocisteína condensa-se com a serina, dando origem é cistationina. Esta reacƒËo é catalisada pela enzima cistationina beta sintetase (CBS), apresentando como cofactor a vitamina B6. A homocisteína é metabolizada por esta via de um modo irreversível em sulfato, acabando por ser excretada na urina. A aus„ncia da CBS constitui a principal causa de homocistinúria.Por remetilaƒËo a homocisteína, ganhando um metilo, transforma-se em metionina. Esta reacƒËo estará dependente de dadores de metilo como betaína, serina, histidina e triptofano, sendo catalizada pela homocisteína metil-transferase. Uma outra via consiste no ciclo de remetilaƒËo dependente do ácido fólico, catalizada pela metil-tetrahidrofolato reductase (MTHFR). A metilcobalamina é coenzima desta reacƒËo.É importante ter em conta que, no metabolismo da homocisteína, há tr„s vitaminas que sËo essenciais: B6, B12 e ácido fólico. As vitaminas B6 e B12 sËo co-factores essenciais das enzimas chave da transsulfuraƒËo e remetilaƒËo, a CBS e a MTHFR, respectivamente. O ácido fólico é substrato da remetilaƒËo.7O peso da transsulfuraƒËo e da remetilaƒËo no metabolismo da homocisteína será sensivelmente igual em condiƒões normais. As necessidades metabólicas ou a exist„ncia de defici„ncias de uma das vias poderá alterar muito significativamente estas proporƒões.8A homocisteína, apresentando um radical sulfidrílico terminal, tem tend„ncia a unir-se a outras proteínas, por intermédio de uma ligaƒËo dissulfito. Se a homocisteína está muito elevada no plasma, a ligaƒËo dissulfito poderá fazer-se entre duas moléculas de homocisteína, dando origem é homocistina, o que é considerado patológico, já que exprime a exist„ncia de concentraƒões elevadas de homocisteína. O aparecimento de homocistina na urina, dá origem ao nome da patologia primeiramente descrita neste ?mbito: a homocistinúria.Causas de homocisteinemia elevadaAs elevaƒões da homocisteinemia podem ser causadas por causas genéticas (defeitos enzimáticos) ou por causas nutricionais. Nas causas genéticas destacam-se, pela sua gravidade, as homocistinúrias, apresentando como defeito mais frequente a defici„ncia homozigótica de CBS. Uma forma pouco eficaz, termolábil, de metil-tetrahidrofolato redutase, inicialmente descrita por Kang, constitui o defeito genético mais comum ligado ao metabolismo da homocisteína.9 Este defeito apresenta uma preval„ncia da ordem de 10 a 20% da populaƒËo saudável. É responsável por hiperhomocisteinemia, em particular quando os níveis de ácido fólico sËo baixos. As causas nutricionais de hiperhomocisteinemia sËo as defici„ncias de vitaminas do grupo B que interferem no metabolismo da homocisteína, nomeadamente as defici„ncias de vitamina B6, B12 e ácido fólico.10 Aceita-se que as defici„ncias de vitaminas do grupo B possam ser responsáveis por cerca de dois terƒos dos casos de hiperhomocisteinemia.Algumas patologias, como insufici„ncia renal, doenƒa hepática, neoplasias e psoríase, t„m sido relacionadas com a hiperhomocisteinemia. A homocisteinemia está aumentada nos doentes renais crónicos, inc0luindo nos que fazem hemodiálise.11 Nos doentes com má funƒËo renal, a homocisteinemia estará correlacionada positivamente com a creatinina sérica.11 É possível que a doenƒa vascular acelerada de que sofrem os insuficientes renais possa ser devida aos altos níveis de homocisteinemia.Nos tumores em actividade, e em especial nas leucemias, a homocisteinemia parece correlacionar-se com a acvidade tumoral: está francamente elevada em grande parte dos tumores em actividade e desce com a quimioterapia.12 Há vários fármacos que aumentam a homocisteinemia, nomeadamente o metotrexato, os anticonvulsivantes, a teofilina e os anticonceptivos orais.Homocisteína e mecanismos de lesËo vascular EstËo descritos e comprovados experimentalmente, em centenas de trabalhos, vários mecanismos de lesËo vascular induzida pela homocisteína. Destaco, pela sua relev?ncia, quGe a homocisteína: induz lesËo directa do endotélio, com arrancamento das células endoteliais, exposiƒËo da matriz subjacente e consequente activaƒËo plaquetar;13 afecta várias das funƒões endoteliais, provavelmente por lesËo oxidativa do endotélio nomeadamente: diminui a vasodilataƒËo dependente do endotélio;14 tem acƒËo procoagulativa e diminui a funƒËo anticoagulante endotelial, aumentando a aividade dos factores XII e V e diminuindo a activaƒËo da proteína C e expressËo da trombomodulina;15 diminui a produƒËo endotelial de óxido nítrico;16 leva é peroxidaƒËo lipídica, nomeadamente com oxidaƒËo das LDL que serËo depois fagocitadas pelos macrófagos, levando é formaƒËo de células espumosas e iniciando assim o processo aterosclerótico;17 tem efeito mitogénico, levando é proliferaƒËo do músculo liso da parede vascular;18Podemos portanto concluir que o potencial da homocisteinemia produzir doenƒa vascular está ligado é acƒËo directa da homocisteína sobre o endotélio e sistema de agregaƒËo - coagulaƒËo e é acƒËo indirecta sobre outros mediadores de aterosclerose, como oxidaƒËo do colesterol LDL e efeito mitogénico no músculo liso da parede vascular. Evid„ncias de que a homocisteinemia se relaciona com a doenƒa vascularA teoria de McCully da aterosclerose foi pela primeira vez comprovada na prática clínica por Wilcken, em 1976, em doentes coronários.19 De entËo para cá, outros trabalhos t„m surgido, quase todos afirmando e alguns negando a relaƒËo entre a homocisteína e a patologia vascular no coraƒËo, cérebro ou vasos periféricos. A homocisteinemia está ainda relacionada com o aparecimento de tromboses venosas e arteriais.20Mais recentemente, as evid„ncias clínicas de que a homocisteinemia é um factor de risco de doenƒa vascular t„m-se tornado cada vez mais fortes. Robert Clarke publica, em 1991, no New England Journal of Medicine, um trabalho em que a homocisteinemia é considerada um factor de risco independente de doenƒa vascular, incluindo a doenƒa coronária. Atribui a elevaƒËo da homocisteinemia a heterozigotia para a defici„ncia de cistationina beta sintetase e determina que o facto de se ter uma hiperhomocisteinemia determina um risco relativo da ordem de 24.21Em 1995 provámos que o risco da homocisteinemia é gradual e progressivo, dependente dos níveis da homocisteína, o que apoiou a noƒËo que na maior parte dos doentes a homocisteinemia elevada se deve a defici„ncias metabólicas, nomeadamente de vitaminas, e nËo a uma causa genética, como a defici„ncia de CBS.22Em 1997 o COMAC Project on Homocysteinemia, em que participámos, incluindo 750 doentes vasculares com idade até aos 65 anos 800 controlos, confirma que a homocisteinemia é um factor de risco independente de doenƒa vascular e comprova que o risco da homocisteinemia apresenta um efeito multiplicativo com o risco do tabagismo e da hipertensËo arterial.23Numa meta-análise recente estimou-se que a homocisteína é responsável por cerca de 10% do risco coronário na populaƒËo. Um aumento de 5µmol/l na homocisteinemia comportará, de acordo com este estudo, um risco semelhante a um aumento de colesterol de 20 mg/dl.24Evid„ncias de que é possível controlar a homocisteinemiaHá múltiplas evid„ncias de que é possível o controlo da homocisteinemia aumentada. Existem primeiro que tudo evid„ncias lógicas: se a única fonte de homocisteína é proveniente do metabolismo da metionina, é lógico que a menor ingestËo de metionina levará a níveis plasmáticos mais baixos de homocisteína. Se houver defici„ncias do metabolismo da metionina, a administraƒËo de co-factores desse metabolismo, nomeadamente de vitamina B6, B12 ou de ácido fólico, poderá concorrer para a melhoria deste metabolismo, levando é diminuiƒËo da homocisteinemia.Malinow, em 1998, prova que a suplementaƒËo dos cereais com ácido fólico aumenta os níveis plasmáticos desta vitamina e, em doses superiores a 0,5 mg por dia, leva a uma diminuiƒËo significativa da homocisteinemia.25 Sabendo-se que é possível o controlo dos níveis de homocisteinemia com a administraƒËo de vitaminas do grupo B, com destaque para o ácido fólico, a grande questËo que se coloca em relaƒËo ao controlo da homocisteinemia, nos dias que correm, é garantir que o controlo dos níveis de homocisteinemia pode levar é melhoria do prognóstico dos doentes vasculares ou diminui a incid„ncia de doenƒa vascular nos indivíduos ainda sem patologia. Os estudos a decorrer, prospectivos, envolvendo algumas dezenas de milhar de doentes, dar-nos-Ëo certamente a resposta.Bibliografia1. Ignatowsky I A. Influence de la nurriture animale sur l\'organisme des lapins. Arch Med Exp Anat Pathol, 1908; 20: 1-202. Newburgh L H, Clarkson S. The production of atherosclerosis in rabbits by feeding diets rich in meat. Arch Intern Med, 1923; 31: 653-763. Carson N A J, Neill D W. Metabolic abnormalities detected in a survey of mentally backward individuals in Northern Ireland. Arch Dis Child, 1962;37: 505-134. Guerritsen T, Waisman H A. Homocystinuria, an error in the metabolism of methionine. Pediatrics, 1964; 33: 413-205. McCully K S. Homocysteine theory of arteriosclerosis: development and current status. Atherosclerosis Rev, 1983; 11: 157-2466. McCully K S, Olszewski A J, Vezeridis M P. Homocysteine and lipid metabolism in atherogenesis: effect of the homocysteine thiolactonyl derivates, thioretinaco and thioretinamide. 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Conclusión breve
Principal: Medicina Interna, 