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Los aneurismas intracraneales por lo general se presentan en los puntos de ramificación de las arterias cerebrales principales. Ocurren más frecuentemente en las uniones de las arterias carótida interna con la comunicante posterior y de las cerebrales anteriores con la comunicante anterior, aunque cualquier segmento arterial puede verse involucrado. Los aneurismas afectan principalmente a mujeres1,2 y ocurren en el 5% de la población adulta.2,3. Muchas de estas alteraciones vasculares permanecen asintomáticas hasta que la ruptura del aneurisma origina hemorragia subaracnoidea, una de las formas más graves de accidente cerebrovascular.4 La incidencia anual es de 10 por cada 10 mil personas y la hemorragia subaracnoidea es fatal o incapacitante en las dos terceras partes de los individuos afectados.2,5,6 Si bien los enfermos con pequeñas hemorragias o con aneurismas que no se han roto pueden ser abordados exitosamente, los tratamientos modernos no pueden revertir las consecuencias devastadoras de una hemorragia subaracnoidea masiva.5,7,8 El hábito de fumar y la hipertensión son factores establecidos que pueden aumentar la susceptibilidad a la formación de aneurismas1,9,10 mientras que la ingesta de elevados niveles de etanol se ha asociado con el desarrollo de hemorragia subaracnoidea.10,11 Existe un riesgo epidemiológico incrementado de aneurismas intracraneales entre parientes de primero y segundo grado con una hemorragia subaracnoidea por ruptura de un aneurisma. Sin embargo, no se ha identificado ningún patrón típico de herencia.12-15 Ninguna de las hipótesis actuales acerca de la patogenia del trastorno permite explicar los hallazgos clínicos, epidemiológicos, patológicos, bioquímicos y moleculares de la enfermedad.16-18 Se cree que la inflamación que se acompaña de liberación de metaloproteinasas de la matriz (MM) y de otras enzimas proteolíticas que degradan y remodelan la matriz extracelular vascular son hallazgos compartidos por diferentes enfermedades vasculares. Se sabe que el daño proteolítico a la pared vascular 7É3 causado por la inflamación interviene en forma crucial en el desarrollo de la ateroesclerosis,19-22 en el desarrollo de aneurismas de aorta abdominal23-25 y en la arteritis.26 También se ha observado un nivel aumentado de MM y de otras enzimas proteolíticas en la pared vascular de aneurismas intracraneales (figura 1) y en el suero de pacientes con aneurismas.27-33 No obstante se desconoce el origen de esas proteinasas. La inflamación, sugerida inicialmente por Virchow como causa de aneurismas cerebrales34 fue ignorada durante largo tiempo como causa potencial de aneurismas intracraneales16,17,35 a pesar de la considerable evidencia circunstancial que conectó la inflamación al desarrollo de aneurismas intracraneales.18,29,36-41 La inflamación que produce el remodelamiento enzimático de la matriz extracelular está siendo aceptada como un mecanismo patológico compartido por varias enfermedades vasculares, como ateroesclerosis,19-22, aneurisma de aorta abdominal23-25 y arteritis.26 La infiltración de la pared arterial con macrófagos y linfocitos T son hallazgos tempranos y persistentes en la ateroesclerosis.42,43 Las moléculas de adhesión celular, la activación del complemento, las interleuquinas inflamatorias y la liberación de MM participan en el desarrollo de las placas ateroescleróticas.44,45 Los macrófagos parecen ser la fuente principal de aumento de la producción de MM 46 lo cual se asocia con remodelamiento de la matriz extracelular vascular y progresión de la placa. En modelos animales, la interrupción de la cascada inflamatoria reduce la magnitud y grado de formación de placas de ateroma.47,48 Aunque la causa de esta respuesta inflamatoria aún es controvertida, cada vez existe mayor evidencia que implica a un proceso autoinmunitario. Se han detectado anticuerpos contra los epitopes de las lipoproteínas de baja densidad oxidadas en el suero de enfermos con ateroesclerosis.49,50 Los linfocitos T dentro de la placa ateroesclerótica reconocen a estas lipoproteínas oxidadas; esto sugiere que el infiltrado inflamatorio, en las placas de ateroma, es dependiente de las células T e indica una respuetsa autoinmune hacia las lipoproteínas de baja densidad oxidadas.51 La inflamación también puede participar en la ruptura del aneurisma. Los macrófagos y los linfocitos T infiltran la capa fibrosa adyacente al sitio de ruptura de la placa43,52 y los macrófagos activados liberan MM y otras proteinasas capaces de degradar el colágeno y otros componentes de la cubierta fibrosa.52,53 Se han atribuido mecanismos inflamatorios e inmunológicos similares en los aneurismas de aorta abdominal. Los macrófagos, linfocitos B y linfocitos T son las células predominantes que infiltran la pared de los aneurismas de aorta abdominal 25. La activación del complemento, el depósito de inmunoglobulinas, citoquinas inflamatorias y la liberación de MM han sido implicados en el desarrollo de estos aneurismas.54,55 Si bien la causa de esta respuesta inflamatoria aún se debate, la evidencia apunta a un proceso inmunológico o autoinmunitario. La IgG purificada a partir de la pared de los aneurismas aórticos humanos se fija a la glicoproteína microfibrilar asociada con la elastina, un componente normal de la capa adventicia de la 7É3 aorta.56-61 La homología entre la secuencia proteica de esta proteína y proteínas del Treponema pallidum abren la posibilidad de que un proceso autoinmunitario, como resultado del mimetismo molecular, intervenga de manera crítica en la formación de los aneurismas que ocurren en la sífilis.62 La glicoproteína del virus Ebola también comparte homología estructural con autoantígenos de aneurisma de aorta, lo cual permite suponer que la hemorragia catastrófica y las complicaciones del tejido conectivo, durante la infección por este virus, pueden ser consecuencia de la presencia de epitopes antigénicos compartidos.63 Tanto en la pared de los aneurismas intracraneales como en el suero de los pacientes con aneurismas se observan niveles aumentados de MM y de otras enzimas proteolíticas capaces de debilitar o destruir la integridad de la pared vascular (figura 1).27-33 El origen de estas proteinasas es incierto, pero existe evidencia considerable que involucra a la inflamación. Fue Virchow quien, en 1847, sugirió por primera vez el papel de la inflamación en el desarrollo de aneurismas intracraneales.34 La inflamación ha sido detectada ocasionalmente en las arterias basilares humanas normales obtenidas en autopsias.38 Las lesiones más tempranas consisten en infiltración focal de células inflamatorias con ruptura parcial de la lámina elástica interna. En otras arterias, la reacción inflamatoria se extiende a través de todas las capas de la pared arterial con destrucción focal de la capa elástica interna y de la capa media. Cuando se destruyen ambas capas se produce una herniación del tejido elástico fragmentado en el divertículo generado. La infiltración con células inflamatorias se desarrolla dentro de las paredes rotas e intactas de los aneurismas intracraneales, lo cual indica que los signos histológicos de la inflamación están presentes antes y después de la ruptura del aneurisma.37,40 Con la utilización de técnicas inmunohistoquímicas, Kosierkiewicz40 observó macrófagos activados, células T y células NK (pero no linfocitos B) en áreas de ruptura de aneurismas o en zonas de estrechamiento crítico. Los gránulos lisosomales, presuntamente liberados por las células inflamatorias, en coincidencia con un proceso destructivo dependiente de proteinasas, se observan en el cuello de los aneurismas intracraneales.29 Recientemente hemos encontrado que en la pared de los aneurismas intracraneales hay focos con aumento de la actividad de las MM 28. Con la utilización de muestras de aneurismas humanos 28 también detectamos que la reacción inmunológica e inflamatoria eran hallazgos comunes en aneurismas cerebrales no rotos. El complemento, una parte importante del sistema inmune innato y adaptativo, se identificó en casi todos los aneurismas estudiados. Tanto el C3, la proteína del sistema del complemento más abundante en sangre, como el C9, la proteína terminal de la cascada del complemento, estaban presentes en aneurismas cerebrales y son indicadores de la activación del complemento.64,65 En los aneurismas intracraneales no disgregados se encontró, con frecuencia, depósitos de IgG e IgM e infiltrado inflamatorio de macrófagos (figura 2) y linfocitos T. Aún se desconoce el mecanismo por el cual las células VCAM-1 positivas en la pared del aneurisma participan en la respuesta 7É3 inflamatoria. La VCAM-1 también se expresa en otros tipos de enfermedades vasculares inflamatorias 66, en las placas ateroescleróticas 67 y se ha observado que está regulada en más tanto en el endotelio como en las células de músculo liso de la pared vascular expuestas a situaciones de estrés.68-70 Aún no está establecido si los depósitos de inmunoglobulinas que se observan en aneurismas intracraneales son consecuencia de un proceso autoinmunitario o de algún otro evento. El hecho de que la mayoría de los aneurismas no disgregados se observan en mujeres4,9 coincide con la teoría de que la autoinmunidad está conectada con la génesis de las alteraciones vasculares. La hemorragia subaracnoidea por aneurismas muestra una variación estacional71,72 y es paralela a la incidencia de algunas infecciones virales.73,73 Por lo tanto, es posible que algún mecanismo de mimetismo molecular, con la participación de un antígeno ambiental, intervenga en pacientes con aneurismas cerebrales. Los aneurismas cerebrales y otras formas frecuentes de enfermedad vascular muestran signos de inflamación vascular y de reacción inmunológica. Los aneurismas intracraneales comienzan cuando están presentes las condiciones que favorecen su iniciación. Otras condiciones de aparición posterior favorecen la formación de la anomalía vascular, y el crecimiento puede estar seguido de situaciones que desencadenan la ruptura aneurismática. Nuestros datos apuntan a que la reacción inflamatoria e inmunológica precede la ruptura del aneurisma. No obstante, nuestra información no conecta el comienzo de la inflamación a un estadio específico del desarrollo del aneurisma. Tal como ocurre en la ateroesclerosis y en los aneurismas aórticos,54,75,76 se desconoce si las reacciones inflamatorias e inmunológicas son procesos primarios involucrados en el comienzo de la patología o eventos secundarios que se incian en forma tardía, durante la evolución de la enfermedad (por ejemplo, ateroesclerosis). La observación de una reacción inflamatoria e inmune extensa en aneurismas no disgregados podría tener importantes implicancias desde el punto de vista clínico y terapéutico. Los procesos que conducen a la formación del aneurisma y a su ruptura no se conocen y las terapias actuales se basan en la obliteración mecánica del aneurisma y en el manejo de las consecuencias de la hemorragia subaracnoidea. A pesar de dos décadas de innovación diagnóstica y terapéutica, la hemorragia subaracnoidea genera importante mortalidad y morbilidad en mujeres y hombres de edad media.3,7,77 La mayor parte de la evolución desfavorable ocurre como consecuencia directa e irreversible de la hemorragia grave inicial. Se estima que el reconocimiento a nivel comunitario y el manejo de los factores riesgo son responsables del descenso de la incidencia de ciertos tipos de enfermedad cerebrovascular.78 Sin embargo, la incidencia de hemorragia subaracnoidea ha permanecido sin modificaciones a lo largo de las últimas cinco décadas.7 Estas informaciones recientes justifican la exploración de tratamientos tendientes a prevenir la formación y ruptura de los aneurismas intracraneales. Las estrategias que incluyen medidas antiinflamatorias o antiproteolíticas específicas dirigidas contra aneurismas cerebrales u otras enfermedades vasculares comunes requieren de un cuidadoso desarrollo y evaluación. Estos 7É3 hallazgos ponen en evidencia la importancia de la extensión del conocimiento y del esclarecimiento de la relación entre las MM, inflamación, reacción inmune y desarrollo de aneurismas cerebrales. Figura 1. Microfotografía de un aneurisma cerebral sin ruptura obtenido con zimografía in situ. Las áreas negras sobre un fondo gris brillante indican áreas de lisis gelatinosa debida a metaloproteinasas y otras enzimas proteolíticas. Se pueden observar áreas focales de lisis gelatinosa. Aumento original × 990. Figura 2. Microfotografía de un aneurisma cerebral sin ruptura que muestra la localización inmunohistoquímica de macrófagos y monocitos (CD68). Las áreas de color verde brillante indican células CD68 positivas. Los núcleos celulares aparecen en color azul. (900×).
Conclusión breve
Principal: Neurología, 