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Aprobación: 30 de marzo, 2000
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La relaxina (RLX) es una hormona peptídica de la familia de la insulina (6 kDa) producida predominantemente por los ovarios y más conocida por sus acciones sobre el sistema reproductor femenino.1 Entre los efectos típicos de la RLX se conoce la inhibición de las contracciones uterinas.2 Se ha observado que la quiescencia miometrial puede depender de múltiples mecanismos, incluyendo la generación de relajante endógeno del músculo liso y la producción del segundo mensajero, óxido nítrico (NO).3 En este contexto, nosotros hemos demostrado recientemente que la RLX aumenta la expresión de la sintetasa de NO (eNOS) dependiente de calcio/calmodulina en varios componentes tisulares de la pared uterina de ratas, incluidas las células de músculo liso del miometrio. Asimismo demostramos que la RLX inhibe la contractilidad del útero por un mecanismo dependiente del NO.4 De hecho, el reconocimiento de la relaxina como un factor relajante de las células de músculo liso no es nuevo. Desde nuestras observaciones iniciales sobre los órganos blanco para la RLX -tales como el útero, la glándula mamaria y el buche de las palomas- notamos que esta hormona tiene un neto efecto dilatador sobre la musculatura de los vasos sanguíneos.5-8 En estudios posteriores, pudimos demostrar que los vasos sanguíneos son un blanco específico para la RLX, eficaz en reducir el tono vascular.9-12 Estos estudios también demostraron que, tal como ocurre en el miometrio, el efecto de la RLX sobre los vasos sanguíneos está mediado por la estimulación de la producción endógena de NO.10,11 Es de hacer notar que la estimulación de la producción intrínseca de NO también está involucrada en la respuesta de las diferentes células a la RLX, como se observa con las células cebadas de ratas y cobayos,13 plaquetas del hombre y de conejos14 y células MCF-7 de adenocarcinoma mamario.15 En base a estas observaciones, decidimos evaluar si la RLX directamente promueve la relajación de las células de músculo liso vascular cultivadas, a través de la activación de la vía del NO. También quisimos verificar si la señal de transducción en respuesta a la RLX, como ocurrre con los macrófagos activados por endotoxina y citoquinas,16 incluye la activación de tirosinquinasa y/o la transcripción del factor NFkB, del cual se sabe que se une al gen promotor de la iNOS.17 Brevemente, células de músculo liso de aorta bovina (BASM) se incubaron con RLX porcina purificada en concentraciones que oscilaron desde 1 nmol/l hasta 1 µmol/l. Después de 24 horas de á9É3 incubación en presencia y ausencia de RLX, determinamos la expresión y actividad de la iNOS, la producción de NO, los niveles intracelulares de cGMP, los segundos mensajeros de la respuesta al NO y los niveles de Ca2+ activado por agonistas, necesario para la contracción celular. También se estudió la morfología de las células y los mecanismos de transducción de señales de las BASM a la RLX. Los resultados obtenidos mostraron que la RLX estimuló la expresión de iNOS inmunorreactiva y aumentó significativamente en forma dosisdependiente la actividad de la iNOS, la generación del NO y los niveles intracelulares de cGMP. La RLX disminuyó significativamente la elevación del Ca2+ citosólico provocada por trombina y originó cambios en la forma de las células y en el patrón morfológico del citoesqueleto de actina, coincidente con relajación celular. Los mecanismos de transducción de señales que llevaron al aumento en la expresión de la proteína iNOS y de la actividad causada por la RLX involucraron la activación de tirosinquinasa, fosfatidilcolina y fosfolipasa C, y la transcripción del factor NFkB. Esto se demostró por una reducción significativa o abolición de la generación de NO inducida por RLX después de la incubación de las células BASM con inhibidores específicos de las vías intracelulares mencionadas. Los hallazgos indican que la RLX es capaz de modular el tono vascular por activación de la vía de la L-arginina-NO en células de músculo liso vascular,18 con un mecanismo intracelular similar al descripto en otros tipos celulares después de la estimulación con inductores conocidos de la iNOS.16,17 La propiedad de la RLX podría ser entonces responsable de los resultados en varios estudios que demostraron dilatación de los vasos sanguíneos luego de la exposición de los órganos blanco a la RLX. Por lo general se cree que la acción vasodilatadora del NO involucra primariamente al endotelio, ya que las células endoteliales contienen la isoforma de la NOS dependiente de Ca2+/calmodulina (eNOS). Esta enzima genera, en forma continua, pequeñas cantidades de NO que difunden hacia las células de músculo liso vascular originando dilatación.19 Actualmente se están realizando estudios en nuestro laboratorio para establecer si la RLX activa la vía del NO en células endoteliales de diferentes tipo de vasos sanguíneos. Estos estudios serían de gran aporte para conocer el papel fisiológico de la RLX como un efector vasoactivo. Es de esperar que el conocimiento más profundo sobre los efectos biológicos de la RLX sobre el sistema vascular permitan elaborar nuevas estrategias farmacológicas por medio del empleo de RLX recombinante humana o análogos sintéticos que sean de utilidad en la hipertensión y enfermedades isquémicas. En este sentido, los estudios preliminares realizados en modelos animales son altamente prometedores. De hecho, se ha visto que la administración de RLX disminuye eficazmente la presión arterial en ratas espontáneamente hipertensas.20,21 Nosotros demostramos que el tratamiento con RLX, en bajas dosis, se asocia con disminución marcada del daño miocárdico inducido por la isquemia y la reperfusión posterior, en corazón de ratas y de cobayos.11,12 7É3
Conclusión breve
Principal: Cardiología, 