IMPACTO ECOLOGICO DE LA PROFILAXIS QUIRURGICA CON ANTIBIOTICOS

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RESUMEN

La revisión de la literatura respecto del efecto de la profilaxis con antibióticos en cirugía sobre la presión de selección bacteriana y la ecología de un hospital pone en evidencia la complejidad del problema y que no existe ningún método sencillo que permita identificar y cuantificar de manera sistemática el impacto ecológico de la profilaxis quirúrgica con antibióticos. La mayoría de los estudios refuerzan el concepto que asocia, sobre todo a nivel individual, una profilaxis quirúrgica inadecuada o prolongada con la alteración de la flora intestinal, la resistencia a los antibióticos, las infecciones posoperatorias por gérmenes multirresistentes o la aparición de episodios de colitis por Clostridium difficile. Por el contrario, la mayoría de los trabajos no han podido establecer una relación directa entre la prescripción de una adecuada profilaxis quirúrgica y la modificación de la sensibilidad bacteriana a los antimicrobianos a nivel hospitalario. Es muy probable, sin embargo, que la disminución de los errores más comunes que se cometen en este aspecto (utilización de antibióticos de muy amplio espectro, duración muy prolongada) puede contribuir a la reducción de la antibioticorresistencia a este nivel. Palabras clave. Profilaxis, cirugía, antibióticos, resistencia bacteriana, ecología, epidemiología, infección posquirúrgica. A PROPÓSITO

«Ciertos hongos como Penicillium glaucum inoculados a un animal al mismo tiempo que los cultivos más virulentos de algunos microbios patógenos son capaces de atenuar de manera notable la virulencia de los cultivos bacterianos.»(Dr. E. Duchesne, Tesis de Doctorado, Lyon 1897. Tomado de B. Lyonnet.¹) INTRODUCCION

La infección nosocomial que sobreviene en el curso de una intervención quirúrgica puede tener un efecto deletéreo sobre la morbimortalidad de los pacientes afectados e incrementar de manera considerable los gastos asociados con las internaciones.^2,3 Debemos recordar que una de las medidas más eficaces para reducir la tasa de infecciones posoperatorias es la profilaxis antibiótica perioperatoria.⁴ En 1961 John Burke⁵ demuestra claramente, en un estudio experimental, la eficacia de la administración perioperatoria de un agente antimicrobiano. En su modelo animal, Burke también pudo establecer que la administración de antibióticos luego de la contaminación bacteriana no resultaba eficaz. Bernard y Cole⁶ aplicaron estos resultados experimentales en estudios aleatorizados, en los que se probó clínica y estadísticamente la eficacia de los antibióticos en la prevención de infecciones. Una abundante bibliografía se ha publicado con posterioridad acerca de la profilaxis quirúrgica con antibióticos y la comparación de la eficacia de los diferentes esquemas utilizados. Sin embargo, es conveniente recordar que la cuestión del impacto ecológico de la profilaxis quirúrgica con antibióticos es un tema complejo y poco estudiado.^7,8 La variación en los esquemas utilizados es un elemento importante: diferentes productos, distintas posologías y diferentes esquemas en relación con la duración han sido documentados y pueden tener un efecto sobre la flora microbiana individual y hospitalaria. En relación con estos puntos de discusión, el tema más controvertido es aquel que trata la duración óptima de la antibioticoterapia profiláctica.⁹ Así, una encuesta que incluyó a 1 473 médicos anestesistas franceses ha confirmado la tendencia creciente a prolongar la profilaxis más allá de los límites recomendados (tabla 1).¹⁰(INSERTAR LA TABLA 1)El impacto ecológico de estas diferentes prácticas conlleva 3 interrogantes fundamentales:

¿Cuál es el impacto ecológico de la profilaxis con antibióticos a nivel individual y colectivo
¿Cuál es el impacto deletéreo de la prolongación de la profilaxis
¿Cómo reducir el impacto ecológico de esta práctica

Por esta razón, la revisión no abordará el tema de la resistencia de los antibióticos ligada a la decontaminación digestiva selectiva y la profilaxis antibiótica en otros aspectos médicos como, por ejemplo, la prevención de infecciones perinatales por estreptococos del grupo B.^11,12PROBLEMAS METODOLOGICOS
Luego de la administración de un antibiótico, la selección de bacterias resistentes puede ocurrir a nivel de la flora comensal del paciente, pero la mayoría de las veces sin consecuencias clínicas. No existe ningún método capaz de detectar y cuantificar de manera simple y económica el impacto ecológico de la profilaxis con antibióticos. Más allá de estos problemas metodológicos, el clínico cuenta con diferentes técnicas para identificar y cuantificar un problema de resistencia ligada a la antibioticoterapia profiláctica.EL IMPACTO ECOLOGICO DE LA PROFILAXIS QUIRURGICA CON ANTIBIOTICOS A NIVEL INDIVIDUAL
Existen numerosos ejemplos a nivel de la literatura universal acerca de la presión de selección ejercida por la profilaxis con antibióticos en cirugía y están directamente relacionados con la aparición de casos de colonización o de infección por bacterias resistentes a nivel individual.^13-16 Tres ejemplos son, además de otros, interesantes para citar. El primero es el de un estudio experimental,¹⁷ que investigó el efecto microbiológico de la administración de cefoxitina en 20 pacientes sometidos a cirugía colorrectal. Los coprocultivos practicados hasta el día 14 luego de la cirugía demostraron una alteración sustancial de la microflora intestinal de estos pacientes. Entre las bacterias aerobias, las enterobacterias sensibles a la cefoxitina habían casi desaparecido; en tanto, los enterococos, Pseudomonas spp y Enterobacter spp resistentes a la cefoxitina habían proliferado. Sin embargo, este estudio también demostró que la modificación de la flora intestinal era un fenómeno reversible en la mayoría de los casos. Un segundo ejemplo lo constituye un estudio doble ciego que confirmó la evidencia biológica de la presión de selección ejercida por la antibioticoterapia profiláctica en cirugía, que puede desembocar en la aparición de infecciones posoperatorias a gérmenes multirresistentes.¹⁸ En este estudio francés, 616 pacientes con fracturas expuestas de grado 1 o 2 fueron aleatorizados para recibir pefloxacina en una dosis única o bien 48 horas de cefazolina, seguida de 72 horas de doxacilina por vía oral. La mayoría de las infecciones documentadas microbiológicamente fueron causadas por gérmenes resistentes al respectivo esquema de profilaxis utilizado (bacterias grampositivas para la pefloxacina y gérmenes gramnegativos para la cefazolina). Por el contrario, los cultivos de la herida efectuados al comienzo de la internación no fueron predictivos de los gérmenes identificados en las infecciones posquirúrgicas. Un tercer ejemplo es un estudio de cohorte prospectivo,¹⁹ efectuado en 2 unidades de cuidados intensivos americanas durante un período de 5 meses. En este estudio, la profilaxis quirúrgica con cefazolina resultó un factor de riesgo mayor para la colonización de los pacientes por bacterias gramnegativas productoras de beta-lactamasas de espectro ampliado (BLEA). Este riesgo fue aun más elevado que la exposición terapéutica a antibióticos del tipo de las cefalosporinas de tercera generación. Esta fuerte asociación estadística entre la profilaxis quirúrgica con cefazolina y la detección de BLEA es de gran importancia, si se tiene en cuenta que la utilización de una cefalosporina de primera generación selecciona sobre todo gérmenes gramnegativos sensibles a las cefalosporinas de tercera generación (por ejemplo Enterobacter spp).²⁰ Además de la selección de gérmenes resistentes, la profilaxis quirúrgica con antibióticos se relaciona con la aparición de colitis por C. difficile. En efecto, numerosos artículos han relacionado la emergencia de colitis a C. difficile con la prescripción previa de una profilaxis quirúrgica con antibióticos, en forma independiente de la duración de la administración.^21-23 Privitera y cols.²¹ demostraron que, entre 108 pacientes que habían recibido una única dosis de una cefalosporina antes de la cirugía electiva, y que fueron sometidos a cultivos los días 4, 7 y 14 luego de la intervención, el 23% desarrolló C. difficile en sus heces. En otra publicación, Yee y cols.²² investigaron una epidemia de C. difficile en diversos servicios de cirugía de Montreal. La epidemia fue muy difícil de controlar y sólo se logró hacerlo al cerrar la mayoría de las unidades. Estos autores relacionan el riesgo de padecer diarrea por C. difficile a la utilización de cefalosporinas como única profilaxis quirúrgica, aun cuando estos agentes antimicrobianos sean utilizados durante cortos lapsos (< 24 horas). En un estudio de casos y controles, Kreissel y cols.²³ comprobaron que la prscripción de un antibiótico inapropiado puede incrementar el riesgo de diarrea por C. difficile de manera importante. Un trabajo publicado en 1979 estimó que la administración oral de antibióticos para la profilaxis quirúrgica incrementaba el riesgo de colitis por C. difficile.²⁴ Por otra parte, la colonización y las infecciones fúngicas pueden también ser inducidas por la profilaxis quirúrgica, según diferentes estudios, de calidad variable.^25,26LOS EFECTOS ECOLOGICOS DE LA ANTIBIOTICOTERAPIA PROFILACTICA EN CIRUGIA A NIVEL COLECTIVO
Los agentes antiinfecciosos ocupan un lugar importante en el arsenal terapéutico de un hospital. Por el contrario, sólo una pequeña proporción de los pacientes internados está expuesta a una profilaxis quirúrgica con antibióticos. A manera de ejemplo, un estudio inglés demostró que, entre 1 303 pacientes, 128 (10%) habían recibido profilaxis quirúrgica con antibióticos y 309 (24%) un antibiótico como terapéutica.²⁷ Un estudio holandés confirmó estos resultados: 127 (7%) entre 1 775 pacientes hospitalizados habían recibido antibióticos como profilaxis quirúrgica en comparación con 374 (21%) que habían recibido antibióticos como terapéutica.²⁸ En un estudio americano, que analizó 2 070 prescripciones de antibióticos, 651 (31%) fueron de profilaxis quirúrgica en tanto 1 220 (59%) respondieron a indicaciones de tratamiento.²⁹ De esta manera, medida en cifras absolutas de consumo hospitalario de antibióticos, la prescripción de antimicrobianos como profilaxis de la cirugía ocupa un lugar accesorio. Por ejemplo, en un estudio reciente efectuado en los EE.UU., el consumo de cefazolina estuvo en el orden de las 75.5 DDJ (dosis definidas por día) por cada 1000 días-paciente, que representa el 13% del consumo total de antibióticos (595.6 DDJ por cada 1000 días-paciente).³⁰ las mismas proporciones han podido comprobarse en un estudio europeo que abarcó a 71 hospitales;³¹ de acuerdo con los resultados de este trabajo, las cefalosporinas de primera generación ocuparon entre el 3.4% y el 13.8% del consumo total de antibióticos intrahospitalarios. Aun cuando de modo intuitivo es posible llegar a pensar que a nivel hospitalario existe una relación causal entre la utilización de antibióticos en la profilaxis quirúrgica y la selección de gérmenes resistentes, pocos estudios han demostrado una relación directa. Por el contrario, la mayor parte de las investigaciones no han podido demostrar una relación causal entre la prescripción de una adecuada profilaxis quirúrgica con antibióticos y una eventual modificación en la sensibilidad de las bacterias intrahospitalarias.^32,33 Los dos ejemplos citados ilustran acerca de las tendencias epidemiológicas, pero con un nivel de probabilidad discutible que no permite relacionar de manera concluyente la antibióticorresistencia intrahospitalaria con la implementación de profilaxis quirúrgica con antibióticos. A título de ejemplo, el artículo de Schentag y cols.³⁴ postula que la transmisión epidémica de Staphylococcus aureus resistente a meticilina (SARM) en el seno de su institución estuvo directamente relacionada con la introducción y el uso expandido de cefazolina como profilaxis depués de 1983. Para sostener su hipótesis los autores utilizan el argumento de la existencia de una población de SARM inicialmente no detectable. Este concepto es compartido por Kernodle y cols.³⁵ que sugiere que un pequeño número de estafilococos coagulasa negativos pueden ya estar colonizando al paciente en el momento de su internación, para después ser seleccionados por la administración de antibióticos para la profilaxis quirúrgica, con la consiguiente reducción en la colonización por estafilococos meti-S y de otros gérmenes de la flora cutánea. Como segundo ejemplo, Fukatsu y cols.³⁶ han sugerido una relación causal entre el abuso en la utilización de cefalosporinas de tercera generación en la profilaxis quirúrgica y la aparición de una epidemia de infecciones intranosocomiales causadas por SARM en su servicio de cirugía de Tokio. A partir de la implementación de medidas drásticas en relación con la indicación, duración y aplicación de esta profilaxis, los autores comprobaron una disminución correspondiente en las infecciones debidas a SARM.LOS EFECTOS DELETEREOS DE LA PROLONGACION DE LA PROFILAXIS QUIRURGICA CON ANTIBIOTICOS
Diversos estudios recientes han señalado el efecto deletéreo de la prolongación de la profilaxis con antibióticos en cirugía sobre la flora microbiana. Por ejemplo, un estudio experimental efectuado en los Países Bajos demostró el riesgo de la utilización prolongada de fluoroquinolonas de forma profiláctica (tabla 2). (INSERTAR LA TABLA 2)Terpstra y cols.³⁷ también confirmaron los resultados anteriores de Archer,³⁸ que mostró que los pacientes internados en cirugía cardiovascular expuestos a una profilaxis prolongada con antibióticos eran rápidamente colonizados por estafilococos coagulasa negativos multirresistentes. Parece entonces prudente evitar una profilaxis prolongada basada en fluoroquinolonas u otros antibióticos ya que esta conducta entraña un alto riesgo de aparición de mutantes resistentes por modificaciones cromosómicas. En materia de estudios epidemiológicos, un trabajo de nuestro grupo ha sumado argumentos en contra de la profilaxis quirúrgica prolongada con antibióticos.³⁹ Este estudio de cohorte incluyó a 2 641 pacientes de cirugía cardiovascular de Boston entre 1993 y 1997; 1 139 sujetos (43%) habían recibido más de 48 horas de profilaxis, generalmente con cefazolina. La tasa global de infecciones del sitio operatorio fue de 8.7% (infecciones de piernas 5.2%). Luego del ajuste por un gran número de factores de riesgo, la administración de una profilaxis prolongada con antibióticos no redujo el riesgo de infecciones. Por el contrario, esta conducta incrementó en un 60% el riesgo de aislamiento de gérmenes resistentes a los antibióticos (enterobacterias resistentes a cefalosporinas y enterococos resistentes a vancomicina). Este estudio es importante por 2 aspectos; por un lado, acentúa la importancia del fenómeno de selección de bacterias con resistencia adquirida luego de una profilaxis prolongada con antibióticos. Por otro lado, demuestra que la prolongación de la profilaxis es una conducta muy difundida en cirugía cardiovascular y debe ser modificada.Diversos estudios sugieren que una profilaxis quirúrgica prolongada, aun con un comienzo de dosis adecuadas, tiene un efecto directo sobre el aumento de la tasa global de infecciones nosocomiales.⁴⁰ Esta hipótesis es discutible y puede ser explicada por problemas metodológicos dentro del análisis epidemiológico.⁴¹ REDUCCION DEL IMPACTO ECOLOGICO DE LA PROFILAXIS QUIRURGICA CON ANTIBIOTICOS POR EL BUEN USO SEGUN LAS NORMAS ESTABLECIDAS
Nosotros queremos señalar que la base de la resistencia antibiótica pasa también por una revisión de las prácticas de profilaxis quirúrgica, basadas en normativas elaboradas por los paneles de expertos.^42-43 La antibioticoterapia de amplio espectro y la transmisión de mutantes resistentes no controlada ejercen los efectos más importantes sobre la selección de bacterias resistentes y la propagación intrahospitalaria de gérmenes multirresistentes. La profilaxis prolongada con antibióticos en cirugía también juega un papel en el incremento de la resistencia a los antibióticos. En consecuencia, la eliminación de los errores más comunes en la profilaxis quirúrgica (elección de un antibiótico inadecuado, inicio de la administración inadecuada, duración prolongada de la indicación) puede contribuir a reducir la resistencia a los antibióticos en las infecciones posoperatorias. La figura 1 resume, a modo de ejemplo, el estudio de Classen y cols.⁴⁴ que muestra la influencia de retrasar la implementación de la profilaxis quirúrgica con antibióticos sobre la tasa de infecciones. En un estudio efectuado en el mismo centro de los EE.UU., Pestonik y cols. han podido demostrar la eficacia de una intervención adecuada sobre la mejoría en el empleo de antibióticos y en la implementación de la profilaxis quirúrgica.⁴⁵ (INSERTAR LA FIGURA 1)Figura 1. Efecto del retraso en la administración del antibiótico respecto de la incisión quirúrgica sobre la tasa de infecciones posquirúrgicas. Incision, Incisión; Taux d\'infection, Tasa de infección; Temps avant incision (h) , Tiempo antes de la incisión (horas); Temps apres incision (h) , Tiempo después de la incisión (horas). (Tomado de Classen y cols. N Eng J Med 1992 326:281-86, 1992.)CONCLUSION
La prevención de infecciones del sitio quirúrgico se basa en el conocimiento de la patogenia y la reducción de los factores de riesgo. La profilaxis quirúrgica con antibióticos juega un papel fundamental en la prevención de estas infecciones. Sin embargo, numerosas observaciones demuestran los efectos de la profilaxis quirúrgica sobre la ecología y la selección de gérmenes resistentes a nivel del paciente individual, sobre todo cuando la profilaxis es inadecuada o prolongada. A nivel digestivo, la profilaxis quirúrgica con antibióticos altera rápidamente la flora microbiana, facilita la aparición de resistencia bacteriana y puede asimismo reducir la actividad del sistema inmune.⁹ De esta manera, se han descripto casos de colitis seudomembranosa luego de la profilaxis quirúrgica con antibióticos, aun con la utilización de una sola dosis. La reducción de los errores más comunes en la profilaxis quirúrgica con antibióticos puede ciertamente contribuir a la reducción de la resistencia bacteriana. En el caso ideal, los antibióticos utilizados en esquemas de profilaxis deben ser administrados de acuerdo con los principios propuestos por P. Ehrlich: «Golpear rápido y golpear fuerte».⁴⁶AGRADECIMIENTOS
Al doctor Paule Harbarth, por la atenta lectura del manuscrito, y a Sergio Baumgartner, por la gentileza de permitirme utilizar los dibujos de PECUB. Este trabajo pudo realizarse gracias a las becas de la Universidad de Harvard en Boston y de la Fundación Max-Kade de Nueva York. BIBLIOGRAFÍA

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