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Resumen.Antecedentes. En el Uruguay, el cáncer de pulmón no a células pequeñas (CPNCP) continúa siendo de diagnóstico tardío. En nuestro análisis previo del período 1990-1996 la sobrevida global fue de 6 meses, existiendo una diferencia significativa en el tiempo de sobrevida con tratamiento oncoespecífico o sin él.El aumento de los gastos por la utilización de nueva tecnología y medicamentos quimioterápicos nos lleva a optimizar los recursos e intentar seleccionar grupos de pacientes que puedan beneficiarse realmente de un tratamiento con fines pretendidamente curativos.Objetivo. Evaluar los factores pronósticos de los pacientes con cáncer de pulmón no a células pequeñas irresecable, según la edad, performance status, histología, estadio y tratamientos realizados.Pacientes y método. En un estudio retrospectivo descriptivo se incluyeron todos los pacientes portadores de CPNCP inoperables inscriptos en el Registro del Departamento de Oncología del Hospital de Clínicas en el período 1/1/97 al 31/12/99. Fueron estudiados inicialmente con examen físico, Rx Tx, TC de tórax y abdomen superior, hemograma y enzimograma hepático. La estadificación fue clínica y paraclínica de acuerdo al TNM modificado en 1998. Fueron evaluados solamente aquellos estadificados como Estadio IIIa, IIIb o IV. El tratamiento indicado se clasificó con intención paliativa sintomático o radical curativa al iniciarse. Se consideró tratamiento oncoespecífico cuando el paciente recibió 40 Gy o más de radioterapia (RT) sobre el tumor primario y/o dos series de quimioterapia (QT). Se llevó a cabo un análisis de sobrevida a los efectos de caracterizar estos tiempos y evaluar el valor pronóstico de algunas variables tales como la edad, el estadio, tipo histológico, performance status, la intención inicial del tratamiento (radical o paliativo), y el tratamiento efectivamente realizado. Para comparaciones univariadas se utilizó el test Logrank mientras que se usó el modelo de Cox para estudiar el papel de múltiples variables. Resultados. Se estudiaron 91 pacientes con cáncer de pulmón no a células pequeñas (CPNCP) con estadios III y IV, 73 hombres y 18 mujeres. La edad media de estos pacientes fue de 60.8 años (DE=10.1). Los pacientes con estadio III fueron 53 (9 IIIa y 44 IIIb) y aquellos con estadio IV fueron 38. La sobrevida a 1 año fue de 27%. La sobrevida global mediana fue de 7 meses (IC 95%, 6-10). La sobrevida mediana de los pacientes en estadio III fue de 9 meses (IC 95%, 6-10), no encontrándose diferencias significativas entre los estadios IIIa y IIIb. La sobrevida mediana para los estadios IV fue de 6 meses (IC 95%, 5-8). En un análisis multivariante a través de la utilización del modelo de Cox, se encontró que de las variables incluidas en el modelo (edad, estadio, performance status y tratamiento realizado) sólo esta última resultó ser significativa, mostrando un cociente de riesgo de 0.48 (p=0.006). El performance status mostró relevancia sin llegar a ser significativo (p=0,06) No se encontraron diferencias significativas en la sobrevida de los pacientes según su edad, estadio e histología.Conclusiones. El estudio del rol pronóstico de diferentes variables en el CPNCP avanzado muestra que el tratamiento realizado es la única variable pronóstica con valor estadístico significativo.Palabras clave. Cáncer de pulmón no a células pequeñas, radioterapia, quimioterapia, radioquimioterapia.Abstract.Antecedents. In the Uruguay the non- small cells lung cancer it continues being of late diagnosis. In our previous analyses of the period 1990-1996 the global survival was of 6 months, existing a significant difference in the time of survival with and without oncoespecific treatment. The increase of the expenses for the use of new technology and chemotherapy and the search of optimizing the resources takes us to try to select patients groups that can really benefit of a radical treatment.Objective. To evaluate the prognostic factors in patient with non-small cell lung cancer (NSCLC) unresectable, according to the age, histology, performance status (PS), stage and therapy. Patient and Methods. In a descriptive retrospective study were included all the patients registered in the Department of Oncology of the Hospital de Clínicas presenting NSCLC in the period from 1/1/1997at the 31/12/99. They were studied initially with physical exam, chest X-Ray, chest and abdominal Computed thomography , and laboratory test. The clinical and laboratory staging was done according to the TNM modified in 1998. They were only evaluated the patients with stage IIIa, IIIb or IV. The suitable treatment was classified with symptomatic palliative intention or healing radical to the moment of beginning of the same one. It was considered oncoespecific treatment when the patient received 40 Gy or more than radiotherapy (RT) on the tumor primary y/o two chemotherapy (QT) series. It was carried out a survival analysis to the effects of characterizing these times and to evaluate the value presage of some such variables as the age, the stage, the intention of the treatment (radical or palliative), histology and performance status. The Logrank test was used for univariate comparisons, using Cox`s model to study the role of multivariate. Results. 91 patients were evaluated and staged as stage III=53 ( 9 IIIa and 44 IIIb ) and IV=38 , 73 men and 18 women. The mean age of these patients was of 60.8 years (SD=10.1). The overall survival to 1 year was of 27%. The median survival of the patients in stage III were of 9 months (IC 95%, 6-10), not being significant differences among the stage IIIa and IIIb. The median survival for the stage IV were of 6 months (IC 95%, 5-8). In an analysis multivariate ,it was found that of the variables included in the pattern (age, stage, histology, performance status ,treatment) this last one only turned out to be ignificant, showing a quotient of risk of 0.48 (p=0.006) The performance status showed relevance without ending up being significant (p=0,06). They were not significant differences in the survival of the patients according to their age, stage and histology. Conclusions. The study of prognostic factors in NSCLC advanced stage III and IV, sample that the carried out treatment is the only with significant statistical value.Words key. Non small cell lung cancer, radiotherapy, chemotherapy, radiochemotherapy. Introducción.El cáncer de pulmón continúa siendo un importante problema de salud en el Uruguay. Su incidencia es de 67.87 por 100 000 habitantes en hombres y 10.8 para mujeres, ocupando el primer lugar en tumores de hombres y el quinto en mujeres luego del de mama, colo-recto, cuello uterino y piel(1).La tasa de mortalidad por 100 000 habitantes ha permanecido prácticamente estable en los últimos 10 años en hombres, con un discreto aumento en mujeres (2).La sobrevida no ha mejorado en las últimas dos décadas.La cirugía continúa siendo el tratamiento de elección en estadios iniciales, pero en nuestro medio su indicación es muy baja ya que la inmensa mayoría de los pacientes llegan al diagnóstico en etapa localmente avanzada o diseminada.Los tratamientos combinados de radioterapia y cirugía tienen su lugar en el estadio III y fundamentalmente en el III A. Si consideramos el riesgo de recidiva local, el estudio aleatorizado prospectivo del Grupo Americano de Cáncer de Pulmón obtiene una diferencia significativa a favor del tratamiento combinado frente a la cirugía sola en pacientes resecados en forma completa (3).Si consideramos la sobrevida, este mismo trabajo no muestra diferencias significativas a los 5 años (38% para ambos grupos aproximadamente).Cuando diferenciamos los pacientes N2 de los N1, el metaanálisis de nueve trabajos aleatorizados (4) muestra una ventaja para la RT posoperatoria en los N2, lo cual no modifica la sobrevida a los 5 años. El valor de la quimioterapia adyuvante en pacientes N2 no pudo ser demostrado en trabajos aleatorizados prospectivos (5), como tampoco de la quimioterapia neoayuvante (6,7), lo cual es un tema aún en debate.En los pacientes inoperables, el tratamiento oncológico de radioterapia, quimioterapia, o ambas, mejora la sobrevida respecto del tratamiento sintomático exclusivo (8,9), pero la mayoría de los pacientes tienen una enfermedad incurable donde la calidad de vida adquiere también una gran importancia y condiciona la terapéutica.Dentro de este grupo de pacientes, no todos tienen el mismo pronóstico. Los pacientes con performance status menor de 80, mayores de 60 años y con mayor masa tumoral (mayor T y mayor N) tienen peor pronóstico (10). El tratamiento realizado también es un factor pronóstico.Salazar (11) obtiene mejores resultados con dosis de radioterapia mayores de 45 Gy respecto de las dosis menores, lo que es coherente con el estudio de Furuse (12), que muestra un incremento de la sobrevida cuando hay un control local en los tumores localmente avanzados.Sin embargo, existen diferencias en la evolución de los pacientes según el grupo histológico. Mientras que el 75% de los pacientes con tumores epidermoides tratados con RT mueren por sus complicaciones intratorácicas, los pacientes con adenocarcinomas mueren por sus metástasis en el 55% de los casos (13). El tratamiento en base a RT y QT en estos pacientes ha sido evaluada en diferentes modalidades. Los trabajos aleatorizados de QT neoadyuvante y luego RT muestran resultados disímiles (14,15,16), lo que también ocurre cuando se compara la RT con la radioquimioterapia concomitante (17,18).El estudio de la RTOG 88-08 (19) muestra la QT y RT secuencial superior a la RT exclusiva, y el estudio de la RTOG 9410 (20), la radioquimioterapia (RQT) concomitante superior a la secuencial.En los estadios diseminados, la QT exclusiva ha demostrado mejorar el tiempo de sobrevida respecto del tratamiento sintomático exclusivo, siendo el beneficio estimado del 10% a 1 año (21).La selección de pacientes para tratamiento con QT es de fundamental importancia.La combinación de cisplatino con nuevas drogas como el paclitaxel, gemcitabina, vinorelbine y docetaxel ha aumentado considerablemente el costo de estos tratamientos, con escaso beneficio en el tiempo de sobrevida (22), de modo que su indicación rutinaria en el área asistencial es por lo menos discutible. El objetivo de este estudio es evaluar los factores pronósticos de los pacientes con cáncer de pulmón no a células pequeñas irresecables, en una población hospitalaria con bajo nivel socio-económico no seleccionada. Pacientes y método.En un estudio retrospectivo descriptivo fueron incluidos todos los pacientes portadores de CPNCP inscriptos en el Departamento de Oncología del Hospital de Clínicas, en el período 1/1/97 al 31/12/99. La información requerida fue obtenida de las historias clínicas del Departamento de Oncología o la historia central del hospital. Fueron excluidos los pacientes con tumoraciones pulmonares sin confirmación anatomopatológica, los pacientes con cáncer de pulmón que recibieron cirugía del tumor primario y aquellos estadificados como estadios I o II.-.Los pacientes se evaluaron inicialmente con examen físico, Rx Tx, TC de tórax y abdomen superior, hemograma y enzimograma hepático.La estadificación fue clínica y paraclínica de acuerdo al TNM modificado en 1998. El tratamiento indicado se clasificó con intención paliativa sintomático o radical curativa al momento de inicio del mismo.Se consideró tratamiento oncoespecífico cuando el paciente recibió 40 Gy o más de radioterapia (RT) sobre el tumor primario y/o 2 o más series de quimioterapia (QT).Se consideró PS bueno con un Indice de Karnofsky > 60, regular 60-40 y malo < de 40. Se evaluó en todos los casos la edad, performance status, anatomía patológica, intención inicial del tratamiento, tratamiento realizado y sobrevida.Radioterapia.Fue realizada en el Hospital, con un equipo de Cobalto 60, Theratrón 780. El volumen blanco valorado por tomografía computada incluyó en los casos de irradiación radical del tumor primario el volumen tumoral con 2 cm de margen, el mediastino y la región supraclavicular homolateral o bilateral. La tomografía computada fue utilizada para la planificación. Mediante un sofware se trasladaron las imágenes de la tomografía y los volúmenes a irradiar, calculándose la distribución de dosis en el plano de corte. El tumor primario se irradió por campos paralelos y opuestos, campos oblicuos o campos laterales hasta una dosis máxima de 70 Gy en 7 semanas con un fraccionamiento de 200 cGy día. A los 50 Gy se redujo el tamaño de los campos a las zonas con compromiso tumoral tomográfico. En todos los casos se realizaron cobaltografías para verificación portal y eventuales correcciones, tratando de evitar al máximo la irradiación del pulmón sano.Quimioterapia.Se realizó en forma exclusiva o combinada con radioterapia en forma secuencial o concomitante. Los esquemas utilizados fueron en base cisplatino-etopósido, VAC (vincristina, adriamicina, ciclofosfamida), taxanos, taxano-vinorelbine, cisplatino-vinorelbine, cisplatino-docetaxel, carboplatino-etopósido y cisplatino o carboplatino exclusivo. No se utilizaron factores estimulantes de colonias.Seguimiento.Se realizó en la consulta del Hospital. En cuanto a los pacientes que continuaron con tratamiento sintomático y controles en su domicilio u otros hospitales, se constató en todos los casos la fecha de muerte y las causas que la precedieron.Sobrevida.La fecha del diagnóstico anatomopatológico fue la considerada para evaluar la sobrevida. El análisis de sobrevida se llevó a cabo estudiando diferentes variables. Para comparaciones univariadas se utilizó el test Logrank mientras que se usó el modelo de Cox para estudiar el rol de múltiples variables.Resultados.Se estudiaron 91 pacientes con cáncer de pulmón no a células pequeñas (CPNCP) con estadios III y IV, 73 (80.2%) hombres y 18 (19.8%) mujeres. La edad media de estos pacientes fue de 60.8 años (DE =10.1). La histología correspondió a carcinoma epidermoide en 35 (38.5%) pacientes; adenocarcinoma 39 (42.9%); carcinoma a células grandes 4 (4.4%); carcinoma indiferenciado 8 (8,8%), y carcinoma sin tipificación en 5 (5,5%) casos.Los pacientes con estadio III fueron 53 (58.2%), correspondiendo 9 al estadio IIIa y 44 al IIIb. Aquellos con estadio IV fueron 38 (41.8%). El seguimiento medio fue de 8,4 meses. La sobrevida a 1 año fue de 27%. La sobrevida global mediana fue de 7 meses (IC 95%: 6-10). No se encontraron diferencias significativas en la sobrevida de los pacientes según su edad e histología.Si consideramos el estadio, la sobrevida mediana de los pacientes en estadio III fue de 9 meses (IC 95%: 6-10), no encontrándose diferencias significativas entre los estadios IIIa y IIIb. La sobrevida mediana para los estadios IV fue de 6 meses (IC 95%, 5-8). La diferencia entre las curvas de sobrevida de los estadios III vs. IV no alcanza a ser significativa (Logrank Test, p=0.07).Respecto al Performance Status, los resultados fueron los siguientes: la sobrevida mediana de aquellos pacientes con mal estado general (Karnofsky < 40) fue de 5 meses (IC 95%: 2-8), mientras que en la categoría de estado general regular (Karnofsky 40-60) fue de 7 meses (IC 95%, 6-11). La sobrevida mediana para aquellos pacientes con buen estado general (Karnofsky > 60 ) fue de 10 meses (IC 95%, 6-13), siendo el Logrank Test significativo (p=0.002).Cuando se consideró el papel de la "intención" del tratamiento, la sobrevida mediana fue de 6 meses (IC 95%, 5-8) para la intención paliativa y de 10.5 meses (IC 95%, 6-18) para la intención radical (Logrank Test, p=0.01).En la evaluación del tratamiento realizado efectivamente, los pacientes con tratamiento sintomático o no oncoespecífico tuvieron una sobrevida mediana de 4 meses (IC 95%, 3-6). Los tratados en forma oncoespecífica tuvieron una sobrevida de 10 meses (IC 95%, 7-11), siendo ésta un diferencia en la sobrevida significativamente mayor respecto de aquellos pacientes tratados en forma sintomática (Logrank Test, p=0.0004).Respecto de la comparación entre los pacientes que recibieron a RT exclusiva (10) vs. los que recibieron radioquimioterapia (28)dentro de los estadios III con tratamiento oncológico específico, los resultados dan una peor sobrevida para los pacientes tratados con RT exclusiva (sv mediana 5.5 meses; IC 95%, 3-10) que para el resto (sv mediana 11 meses; IC 95%, 7-18),(p<0.05, Logrank Test). En un análisis multivariante a través de la utilización del modelo de Cox, se estudió el papel pronóstico de diferentes variables (edad, estadio, performance status, intención del tratamiento y tratamiento realizado).La edad se categorizó en 2 clases (mayor o igual a 60 años o menor de 60 años). En este análisis, la única variable pronostica significativa fue la especificidad del tratamiento, con un cociente de riesgo de 0.48 (p=0.006). El performance status mostró relevancia sin llegar a ser significativo (p=0.06). La radioquimioterapia respecto de la radioterapia exclusiva en los estadios III tampoco logra diferencias significativas en la sobrevida (p=0.09).Disusión y comentarios.Dentro de los factores pronósticos del CPNCP avanzado irresecable, se consideran con valor significativo el control local postratamiento, estadio, performance status y actualmente la valoración de la respuesta por tomografía con emisión de positrones (23,12). En la actualidad, el tratamiento considerado estándar para los pacientes con cáncer de pulmón no a células pequeñas inoperables e irresecables en estadio II-III es la radioquimioterapia. De las combinaciones posibles de RT con QT, el estudio de la RTOG 9410 obtiene mejores resultados en el control local y en la sobrevida con RQT concomitante (17 meses vs. 14 meses). De los dos brazos de RT concomitante, la radioterapia acelerada (1.2 Gy dos veces por día hasta una dosis total de 69.6 Gy en 6 semanas) con QT basada en cisplatino y etopósido logra mejor control local que la RT convencional hasta una dosis de 60 Gy en 6 semanas. La toxicidad no hematológica fue significativamente mayor en la rama de RT bifraccionada (63%) sobre todo respecto de la rama secuencial (32%). No hubo diferencias en las toxicidades no hematológicas tardías. Dado la alta toxicidad de esta combinación en pacientes que en general tienen un mal performance status, debería evaluarse en forma aleatorizada prospectiva si una radioterapia bifraccionada a dosis diarias mayores con igual dosis total, no mejoraría aún más el control local con una QT concomitante que no sume toxicidad aguda.La PQT a dosis estándar quedaría para los pacientes que estén en buen estado general luego de finalizado el tratamiento local, fundamentalmente en los tumores epidermoides donde el bifraccionamiento aumenta el control local respecto al fraccionamiento estándar (20). Los avances técnicos de la RT, así como los campos de irradiación conformacionales más limitados, eficientiza la distribución de dosis, disminuyendo la irradiación de tejidos sanos y mejorando el pronóstico(24). El uso de nuevas drogas que han demostrado ser más eficaces en forma secuencial a la radioterapia podría estar justificado desde el punto de vista de la relación costo-beneficio, en los casos con mayor expectativa de vida y no en forma rutinaria.Por el momento las combinaciones de drogas más utilizadas no han demostrado su beneficio en la sobrevida (22,25).Sin entrar a considerar la prevención de esta patología, la búsqueda de un diagnóstico más temprano con marcadores biológicos más sensibles y específicos será a nuestro entender lo que en el futuro cercano haga variar significativamente la sobrevida de éstos pacientes. Finalmente, la discusión multidisciplinaria individualizada de cada paciente permitirá optimizar los recursos terapéuticos en una etapa de la enfermedad donde poco se ha avanzado en los últimos 20 años.ConclusionesEl diagnóstico del CPNCP en nuestro medio continúa realizándose cuando ya está en estadios avanzados, en la gran mayoría de los casos. La sobrevida obtenida con tratamientos oncológicos no se ha modificado en los últimos 10 años, con valores poco alentadores. La valoración pronóstica previo a decidir el tratamiento es de fundamental importancia para la calidad de vida del paciente. El tratamiento oncoespecífico, cuando puede ser realizado efectivamente, modifica significativamente la sobrevida.El performance status es una variable indispensable a considerar para no intentar tratamientos con intenciones radicales en pacientes que no lo tolerarán.En la población estudiada, la edad y la histología no fueron variables con valor pronóstico. (INSERTAR LOS GRAFICOS)Bibliografía.1.-Vassallo J, Barrios E, De Stefani E, Ronco A. II Atlas de Incidencia del Cáncer en el Uruguay 1996-1997. Montevideo: Comisión Honoraria de Lucha Contra el Cáncer, 2001. 160p.:ilus.2.-Vassallo J, Barrios E. II Atlas de Mortalidad por Cáncer en el Uruguay. Comparación de dos quinquenios 1989-1993 y 1994-1998. 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Conclusión breve
Principal: Oncología, 