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empøricamente. El rango terapðutico ¾ptimo del 5-ASA, de hecho, todavøa no fue establecido. La droga ejerce sus efectos directamente sobre la mucosa col¾nica inflamada tan pronto como es absorbida de la luz intestinal. Por ende, la concentraci¾n en la mucosa afectada se considera importante para su efecto terapðutico y probablemente represente el principal parßmetro farmacocinðtico capaz de influir en la eficacia de la droga. Los estudios dirigidos a medir la concentraci¾n mucosa de 5-ASA s¾lo se estßn realizando recientemente. Estas experiencias demuestran que la concentraci¾n mucosa de 5-ASA estß estrictamente relacionada con su eficacia, e indican que su capacidad terapðutica puede incrementarse notablemente mediante el aumento de la concentraci¾n en la mucosa de las zonas con inflamaci¾n.Abstract5-amino-salycilic acid (5-ASA) is the drug of choice in Ulcerative Colitis since 1930, but its dosage and route of administration are still empirically determined. The optimal therapeutic range of 5-ASA, in fact, has not yet been established. The drug exerts its effects directly onto the inflamed colonic mucosa as soon as it is absorbed from intestinal lumen. Thus, the mucosa concentration of 5-ASA at the site of intestinal inflammation is thought to be important for therapeutic effect of the drug. It probably represents the main pharmacokinetic parameter able to influence the drug effectives. Nevertheless, studies aimed to measure the mucosal concentration of 5-ASA are been only recently performed. Data from these studies demonstrate that mucosal concentration of 5-ASA is strictly related to its effectiveness, and indicate that the therapeutic chances of this drug can be greatly increased by increasing its mucosal concentration at the sites of inflammation.El ßcido 5-amino-salicølico es la droga de elecci¾n en la colitis ulcerosa (CU), primero como componente activo de la salazopirina y luego como molðcula simple contenida en cßpsulas de liberaci¾n lenta o controlada (1). La principal caracterøstica de la droga es que no ingresa en la mucosa col¾nica afectada mediante la circulaci¾n sistðmica sino que ejerce su acci¾n terapðutica durante su absorci¾n de la luz intestinal. Por ende, el contacto directo con la mucosa col¾nica inflamada es necesario para permitir una acci¾n antiinflamatoria satisfactoria sobre la mucosa coløtica (2,3,4).Con este prop¾sito, los comprimidos orales fueron adaptados para minimizar la absorci¾n proximal de la droga y permitir que una cantidad apropiada llegue al colon. Ademßs, existen preparaciones t¾picas (enema, espuma, supositorios) para introducir el 5-ASA directamente en el recto (5,6,7).A pesar del uso continuo de la droga en los ·ltimos 50 a±os, su dosis y vøa de administraci¾n todavøa son determinados empøricamente debido a que el rango terapðutico ¾ptimo del 5-ASA todavøa no fue establecido (8). De hecho, los intentos para correlacionar los parßmetros farmacocinðticos del 5-ASA (recuperaci¾n plasmßtica, urinaria y fecal) y la eficacia terapðutica de la droga no brindaron resultados concluyentes (3,9,10). Este fracaso, sin embargo, no es sorprendente porque, debido a la acci¾n t¾pica de la droga, la eficacia del 5-ASA probablemente dependa de su concentraci¾n en mucosa mßs que de la disponibilidad sistðmica. Con el objetivo de investigar esta hip¾tesis, comparamos el efecto terapðutico del 5-ASA con la concentraci¾n mucosa de la droga en el mismo tracto intestinal (11). El efecto terapðutico del 5-ASA se determin¾ mediante los hallazgos endosc¾picos, histol¾gicos e inmunol¾gicos. En particular, en el mismo sitio rectal en donde se clasific¾ la apariencia histol¾gica y endosc¾pica y se midi¾ la concentraci¾n en mucosa del receptor de la interleukina-2 (IL-2R) y el 5-ASA.Veinti·n pacientes con CU de leve a moderada fueron estudiados durante un seguimiento programado. Todos estaban bajo terapia con formulaciones orales de 5-ASA (2.4-3.2 g/døa) y 4 de ellos tambiðn recibieron tratamiento t¾pico (2 g/døa).Los pacientes con un puntaje endosc¾pico moderado de colitis mostraron concentraciones mucosas de 5-ASA significativamente bajas en comparaci¾n con quienes evidenciaron lesiones endosc¾picas leves (5.5 ng/mg, rango 3.5-17.4 vs. 16.1 ng/mg, rango 10.2-45, respectivamente). Diferencias similares en la concentraci¾n mucosa de 5-ASA se encontraron entre los que tenøan inflamaci¾n histol¾gica activa (puntaje 2-3) y aquellos con puntajes histol¾gicos inferiores (8.9, rango 3.5-17.2 vs. 17.4, rango 10.5-45, respectivamente).Resultados opuestos con respecto a las determinaciones del 5-ASA se observaron para las pruebas de sIL-2R: los pacientes con enfermedad endosc¾pica moderada presentaron niveles significativamente mayores de citoquina en comparaci¾n con quienes exhibieron hallazgos endosc¾picos leves (1050, rango 890-1600 vs. 722, rango 120-975, respectivamente). De manera similar, se encontraron mayores concentraciones de sIL-2R en muestras con un elevado grado histol¾gico (puntaje 2-3) comparado con las muestras menos inflamadas. Finalmente, se detect¾ una relaci¾n inversa significativa (r = -0.85) entre las concentraciones mucosas de 5-ASA y sIL-2R.El presente estudio demostr¾ una relaci¾n inversa entre las concentraciones mucosas de 5-ASA y la actividad de la enfermedad. En otras palabras, en el mismo tracto intestinal, a mayor concentraci¾n de la droga, menores puntajes endosc¾picos e histol¾gicos de la patologøa. Otro hallazgo del estudio fue que las concentraciones mucosas de 5-ASA estuvieron inversamente relacionadas con los niveles en mucosa de sIL-2R, considerado un marcador de actividad inmunol¾gica de colitis. Por lo tanto, el efecto del 5-ASA, si no estß relacionado con la dosis oral, parece estar asociado con su concentraci¾n en mucosa. Esta afirmaci¾n estß sustentada por estudios in vitro que demuestran que el incremento de las concentraciones de 5-ASA ofrece mayor inhibici¾n de casi todos los blancos terapðuticos, lo que muestra una relaci¾n directa entre dosis y efecto. En particular la actividad de las cðlulas natural killers y la søntesis de mediadores inflamatorios (araquidonatos, metabolitos reactivos del oxøgeno t¾xicos) y citoquinas (IL-2, IL-1, TNF alfa, INF-gamma) estßn inversamente relacionados in vitro con la concentraci¾n de 5-ASA (12-18). Nuestro estudio demostr¾, por primera vez, que tambiðn in vivo la concentraci¾n mucosa de sIL-2R estß inversamente relacionada con la de la 5-ASA, lo que sugiere que el efecto relacionado con la dosis del 5-ASA depende de la concentraci¾n en la mucosa.La evidencia clønica de la relaci¾n entre la concentraci¾n en mucosa de 5-ASA y la eficacia de la droga proviene de otro estudio dise±ado para evitar la recurrencia posquir·rgica de la enfermedad de Crohn en pacientes bajo tratamiento oral con 5-ASA (19). En esta experiencia, la presencia de recurrencias inflamatorias estuvo asociada con una menor concentraci¾n mucosa de 5-ASA con respecto a pacientes que no recayeron. En particular, cuando la concentraci¾n mucosa de 5-ASA fue inferior a 20 ng/mg, todos los pacientes experimentaron recurrencia, mientras que no se detect¾ manifestaci¾n inflamatoria cuando la concentraci¾n mucosa de 5-ASA super¾ los 90 ng/mg, Por lo tanto, es tentador arriesgar la hip¾tesis de que, en pacientes tratados con 5-ASA, el efecto farmacol¾gico se reduce notablemente o estß ausente si la droga no alcanza determinada concentraci¾n en la mucosa.Otra cuesti¾n que surge a partir de estas consideraciones es la de c¾mo obtener concentraciones elevadas de 5-ASA en todos los segmentos del intestino grueso y cußn elevadas deben ser para asegurar un tratamiento satisfactorio. Estas preguntas todavøa no tienen respuesta. Como se manifest¾ anteriormente, la relaci¾n entre la concentraci¾n mucosa y la dosis oral no es clara. La informaci¾n disponible indica que luego de la administraci¾n oral, la liberaci¾n de 5-ASA se distribuye asimðtricamente en el colon (20). Este primer intento por evaluar las concentraciones mucosas de 5-ASA mostr¾ que los comprimidos liberaron la droga prinipalmente en el ciego y en colon derecho, produciendo una concentraci¾n de la droga en mucosa superior en los segmentos proximales con respecto al colon izquierdo (21). En particular, la menor concentraci¾n de 5-ASA en mucosa se observ¾ en el recto, que en la colitis ulcerosa es el lugar invariablemente afectado por lesiones inflamatorias. Por otra parte, el incremento de las dosis orales no conduce al aumento correspondiente en la concentraci¾n de la mucosa rectal; por ello la administraci¾n oral no es pron¾stica de la distribuci¾n col¾nica del 5-ASA (22).Recientemente demostramos que la adici¾n de enemas con 5-ASA a pacientes bajo tratamiento oral incrementa 20 veces la concentraci¾n mucosa de 5-ASA en el recto (23). Sorprendentemente, una elevaci¾n del doble tambiðn se detect¾ en el colon descendente por detrßs de la ßngulo esplðnico. Desde el punto de vista clønico, el hallazgo mßs interesante mostrado por esta experiencia es la distribuci¾n homogðnea de la concentraci¾n mucosa de 5-ASA en todo el colon izquierdo. Esta informaci¾n sugiere que el tratamiento continuo con una terapia combinada de 5-ASA, oral y t¾pica, puede asegurar una concentraci¾n de la droga elevada y homogðnea en colon derecho e izquierdo de pacientes con colitis ulcerosa. Al respecto se han realizado pocos estudios clønicos.Estß ampliamente demostrada la eficacia del tratamiento t¾pico tanto en la enfermedad activa como en el mantenimiento de la remisi¾n (5,24). Pero, hasta ahora, no existen indicaciones precisas en cuanto dosis, frecuencia y duraci¾n (25-27). Un resumen reciente expone los resultados de un tratamiento doble continuo y prolongado (28). Estß demostrado que este tipo de tratamiento puede modificar el curso clønico de la colitis ulcerosa con recidivas frecuentes. La administraci¾n conjunta de 5-ASA oral y t¾pico suprimi¾ completamente las recurrencias clønicas de la enfermedad en los 2 a±os de seguimiento. Si esta informaci¾n se confirma, deberß investigarse una manera de obtener concentraciones mucosas constantemente elevadas para ofrecer a los pacientes con CU un tratamiento mßs satisfactorio. Ademßs de la dosis y vøa de administraci¾n, podrøan estudiarse diferentes sistemas de suministro o nuevas preparaciones farmacol¾gicas para este prop¾sito.En conclusi¾n, los resultados obtenidos hasta ahora indican enfßticamente que las posibilidades terapðuticas del 5-ASA pueden aumentar mediante el incremento de su concentraci¾n en la mucosa de las lesiones inflamatorias. Parece razonable esperar que estos hallazgos pueden brindar ventajas clønicas significativas a los pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal. Bibliograføa1. Khan A, Piris J, Truelove SC: An experiment to determine the active therapeutic moiety of sulphasalazine. 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Conclusión breve
Principal: Farmacología, 