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ResumenAntecedentes. El tratamiento a largo plazo de las personas con hiperparatiroidismo primario asintomático aún es un tema de debate, aunque el diagnóstico de osteoporosis está considerado como una indicación de paratiroidectomía. La terapia hormonal de reemplazo (THR) constituye una posible terapia alternativa para mujeres posmenopáusicas con osteopenia que padecen este trastorno. Los estudios a corto plazo señalan un efecto favorable sobre la masa ósea comparable al logrado luego de una paratiroidectomía. Se requieren datos de estudios de plazo más prolongado para evaluar la eficacia de este tratamiento del hiperparatiroidismo primario crónico estable. Métodos. Presentamos un ensayo aleatorizado y controlado con placebo en el que se empleó THR (0.625 mg/día de estrógenos equinos conjugados junto con 5 mg/día de acetato de medroxiprogesterona) en mujeres posmenopáusicas con hiperparatiroidismo primario. Once pacientes recibieron terapia hormonal y 12 recibieron placebo. Ninguna de ellas se retiró del estudio durante este período. La densidad ósea de la totalidad del esqueleto se evaluó cada 6 meses por medio de la absorciometría de rayos X de energía dual tanto en las mujeres del estudio como en 50 controles de edad similar. Resultados. Los cambios en la densidad ósea fueron más favorables en las pacientes que recibieron THR que en quienes recibieron placebo. Las diferencias entre ambos grupos al cabo de 4 años fueron iguales al 4.6% en la totalidad del esqueleto, 7.5% en la columna vertebral lumbar, 7.4% en el cuello femoral, 8.2% en el trocánter femoral, 6.8% en los miembros inferiores y 7.0% en el antebrazo (0.0001 < p < 0.01). En las regiones esqueléticas compuestas principalmente por hueso cortical se observó una divergencia de los dos grupos que resultó progresiva. Los marcadores bioquímicos del índice de recambio óseo fueron más bajos a lo largo de todo el estudio en las mujeres que recibían THR. La comparación de los índices de pérdida ósea entre los grupos que recibió placebo y el control demostró que la pérdida ósea tendía a ser más evidente en todo el esqueleto de las mujeres con hiperparatiroidismo aunque sólo fue estadísticamente significativa al considerar la totalidad del esqueleto y los miembros inferiores. Conclusión. El presente estudio confirma la eficacia de la THR para el tratamiento a largo plazo de la osteopenia en mujeres posmenopáusicas con hiperparatiroidismo primario. Por lo tanto la THR representa una nueva e importante alternativa terapéutica para las pacientes asintomáticas que no presentan otras indicaciones quirúrgicas. La pérdida ósea parece ser más acelerada en el hiperparatiroidismo primario no tratado. AbstractBackground. The long-term management of patients with asymptomatic primary hyperparathyroidism remains controversial but the presence of osteoporosis is regarded as an indication for parathyroidectomy. Hormone replacement therapy (HRT) is a possible alternative therapy in osteopenic postmenopausal women with the disorder, and short-term studies have suggested a beneficial effect on bone mass comparable to that achieved by parathyroidectomy. Longer-term data is required to further assess the efficacy of this treatment in chronic stable primary hyperparathyroidism.Methods. We report a randomized, placebo-controlled trial of HRT (conjugated equine estrogen 0.625 mg/day plus medroxyprogesterone acetate 5 mg/day) in postmenopausal women with primary hyperparathyroidism (11 receiving active therapy, 12 receiving placebo - no subjects withdrew during this extension period). Bone density was measured throughout the skeleton at 6 month intervals, using dual-energy x-ray absorptiometry, both in these women and in "50 normal age-matched subjects.Results. Changes in bone density were more positive in those taking HRT than placebo, the between-groups differences at 4 years being 4.6% in the total body, 7.5% in the lumbar spine, 7.4% in the femoral neck, 8.2% in the femoral trochanter, 6.8% in the legs, and 7.0% in the forearm (0.0001 < P < 0.01). At skeletal sites composed predominantly of cortical bone, there was a progressive divergence of the two groups. Biochemical markers of bone turnover remained lower throughout the study in the women taking HRT. When rates of bone loss were compared between the lacebo group and normal women of comparable age, bone loss tended to be more marked throughout the skeleton in the women with hyperparathyroidism, but only in the total body and its legs sub-region, was this significant.Conclusion. The present study confirms the efficacy of HRT in the long-term management of osteopenia in postmenopausal women with primary hyperparathyroidism. HRT, thus, represents an important new therapeutic option for asymptomatic patients who do not have other indications for surgery. Bone loss appears to be accelerated in untreated primary hyperparathyroidism.IntroducciónEl hiperparatiroidismo primario es una condición común que afecta hasta el 3% de las mujeres posmenopáusicas.1 Las pruebas bioquímicas automatizadas han producido la cuadriplicación de la incidencia aparente de este trastorno2 y evidenciado que muchos de estos individuos son asintomáticos. Por lo tanto, no resulta claro cuál es el tratamiento óptimo para el hiperparatiroidismo leve. Existen algunos estudios prospectivos que sugieren que históricamente en la mayoría de los individuos el hiperparatiroidismo primario asintomático es naturalmente benigno.3-5 Es decir que el tratamiento que evita la cirugía representa una opción. No obstante, el carácter de asintomático no necesariamente conlleva ausencia de complicaciones. Es posible que la osteoporosis sea más frecuente en los pacientes con hiperparatiroidismo primario,6 particularmente mujeres posmenopáusicas, grupo en el que se realiza la mayoría de los diagnósticos. La osteoporosis ha sido propuesta como indicación de paratiroidectomía. De hecho, la cirugía provoca el aumento de la densidad ósea.7-9 No obstante, la terapia hormonal de reemplazo (THR) también incrementa sustancialmente la densidad ósea en mujeres posmenopáusicas con hiperparatiroidismo primario, tal como demostramos en un reciente ensayo aleatorizado y controlado.10 Si bien no se han publicado estudios aleatorizados y controlados que comparen la cirugía con la THR, los estudios de observación sugieren que durante el primer y el segundo año luego de cualquiera de estas intervenciones los cambios en la densidad ósea son comparables.8,9 Antes de que la THR sea aceptada como terapia para la osteopenia en mujeres posmenopáusicas con hiperparatiroidismo debe documentarse su eficacia a largo plazo. Este estudio presenta una ampliación a 4 años de nuestro ensayo aleatorizado controlado original y compara los índices de pérdida ósea en mujeres con hiperparatiroidismo que recibieron placebo y en mujeres posmenopáusicas normales. MétodosSujetosLas 33 mujeres (17 asignadas a terapia hormonal y 16 a placebo) que completaron la comparación aleatorizada original de THR con placebo de dos años de duración fueron invitadas a participar en la prolongación del estudio durante dos años más. Veintitrés de ellas accedieron a permanecer en la ampliación del estudio (11 con terapia hormonal y 12 con placebo), en el que se mantuvo el doble ciego. Las personas tomaron esta decisión sin conocer los datos sobre su densidad ósea correspondientes a los años 1 y 2 del estudio. Las 23 mujeres que ingresaron a la ampliación del estudio lo completaron. La información completa sobre el protocolo del estudio fue publicada en una ocasión anterior.10 Los análisis de sangre de rutina revelaron que todos los sujetos presentaban hipercalcemia. El hiperparatiroidismo primario se confirmó por la elevación concomitante del calcio iónico plasmático y por la hormona paratiroidea que permanecía sin variaciones. En el estudio podía participar cualquier persona que elegía un tratamiento no quirúrgico de su hiperparatiroidismo y que no presentaba ninguna otra enfermedad o medicación que pudiera afectar el metabolismo del calcio. INSERTAR LA TABLA 1En la tabla 1 se presentan los datos iniciales de referencia para todas las incluidas en la ampliación del estudio. Las que eligieron continuar en el estudio no presentaban diferencias significativas con respecto a las variables presentadas en comparación con las que se retiraron. No obstante, el valor inicial de densidad ósea de varias localizaciones fue inferior en las asignadas aleatoriamente para recibir THR en comparación con las que recibieron placebo. Este hecho indicaría que las pacientes con osteoporosis más avanzada del grupo de THR mostraron propensión a permanecer en el estudio. También se brindan datos sobre densidad ósea de 50 mujeres normales de edad similar que solamente habían recibido placebo en estudios de prevención de pérdida ósea durante la posmenopausia. Estas personas fueron evaluadas con el mismo densitómetro y durante el mismo período de tiempo que las pacientes con hiperparatiroidismo. La tabla 1 muestra las características iniciales del grupo control, que fueron similares a las constatadas en las personas con hiperparatiroidismo salvo el índice de masa corporal y la ingestión de calcio proveniente de la dieta. El peso corporal más elevado del grupo de mujeres con hiperparatiroidismo fue informado en una publicación anterior.11 La tabla 2 exhibe los resultados bioquímicos iniciales para los controles y evidencia las diferencias previstas con respecto a los sujetos con hiperparatiroidismo. INSERTAR LA TABLA 2ProtocoloAl inicio del estudio original, las personas fueron distribuidas de manera aleatoria por un investigador independiente según una estrategia predeterminada y documentada. La aleatorización se efectuó sin conocer los detalles clínicos de las pacientes. El mencionado investigador supervisó la presencia de la medicación adecuada en frascos rotulados con el número de estudio del paciente. Unicamente él tenía acceso a los códigos de tratamiento, y sólo después de que la participante se retirara del estudio. Durante los segundos 2 años del estudio las pacientes continuaron con el tratamiento previamente asignado (estrógenos equinos conjugados a razón de 0,625 mg/día junto con acetato de medroxiprogesterona 5 mg/día o un placebo). Se controló a las mujeres semestralmente y en cada oportunidad se evaluaba la densidad ósea (Lunar DPX-L, Madison, Wisconsin), la historia clínica del nuevo período (incluyendo preguntas específicas relativas a la aparición de fracturas) y el cumplimiento de la medicación del ensayo (evaluado mediante el recuento de tabletas). En el momento de ingresar al estudio y en la visita final se tomaron radiografías de perfil de la columna vertebral torácica y lumbar de todas las participantes. Se consideró fractura espontánea a toda reducción de la altura anterior, media o posterior de los cuerpos vertebrales mayores del 20% y de 4 mm simultáneamente. Análisis estadísticoLos datos iniciales del grupo THR y del control se compararon con los correspondientes al grupo que recibió placebo por medio de la prueba t de Student. Los efectos de la THR sobre la pérdida ósea en las mujeres con hiperparatiroidismo se evaluaron mediante el análisis de la varianza de las mediciones reiteradas de los cambios absolutos de la densidad ósea con respecto a los datos iniciales de cada sujeto. Dada la tendencia a que la densidad ósea de base fuera más baja en el grupo THR, este análisis incluyó como covariable la densidad ósea inicial, aunque este ajuste tuvo poca influencia sobre los valores derivados de p. Por convención, los datos en las figuras se presentan como porcentajes de los valores iniciales. En los sujetos con hiperparatiroidismo que recibían placebo como también en el grupo control se determinaron los índices de cambio de densidad ósea durante todo el período de estudio según la regresión lineal de la densidad ósea de cada sujeto a través del tiempo. Luego se compararon las pendientes de las líneas de regresión de todos los grupos, con corrección para el peso corporal y sin ella. Para ello se utilizó el procedimiento general de modelos lineales de SAS. Todos los análisis utilizaron la versión 6.12 del programa SAS (SAS Institute, Cary, Nueva Carolina). Las pruebas eran de dos colas con Ó = 0,05.INSERTAR LAS 4 FIGURASResultadosEfectos de la THRLas figuras 1-3 muestran los efectos de la TSH sobre la densidad ósea en sujetos con hiperparatiroidismo primario. En todos las localizaciones se observaron beneficios importantes a partir del uso de la THR. Al cabo de 4 años las diferencias entre los grupos fueron iguales a 4.6% en la totalidad de organismo, 7.5% en la columna vertebral lumbar, 7.4% en el cuello femoral, 8.2% en el trocánter femoral, 6.8% en miembro inferior y 7.0% en el antebrazo. En las regiones predominantemente corticales (antebrazos y miembros inferiores) se observó una divergencia progresiva entre los dos grupos a lo largo del estudio. Durante el período del segundo al cuarto año se registró una pérdida ósea sustancialmente mayor en esas localizaciones en el grupo tratado con placebo (p < 0,01). En el resto del esqueleto el dividendo terapéutico tendió a configurar una meseta durante la última mitad del período de estudio, que se mantuvo de manera evidente. Durante los cuatro años del estudio no se registró ninguna fractura vertebral espontánea en ninguno de los grupos. En el grupo TSH una mujer tenía el húmero fracturado y otra tenía fracturado el peroné. En el grupo tratado con placebo hubo un peroné fracturado. No hubo diferencia en el índice de fracturas entre los grupos. El índice de fracturas espontáneas para todo el grupo fue de 3,2%/año (intervalo de confianza de 95%, 0.7-9.2).Las concentraciones séricas de calcio iónico se mantuvieron estables durante los años 1 y 2,10 pero disminuyeron levemente durante el año 4 en el grupo THR (tabla 2). Hubo un incremento en las concentraciones de hormona paratiroidea. Se registró una pérdida ósea en el grupo tratado con placebo que no se produjo en el grupo que recibía THR. Los pacientes del último grupo presentaron la reducción en los marcadores de renovación ósea (excreción de fosfatasa alcalina e hidroxiprolina en orina). La reducción de la excreción de calcio en la orina en ayunas observada durante los años 1 y 2 en el grupo THR ya no se hizo aparente al cabo de los 4 años. En ambos grupos hubo una tendencia decreciente de la 25-hidroxivitamina D sérica mientras que la creatinina plasmática permaneció estable. Aunque al iniciar la THR10 las mujeres presentaban hemorragia vaginal y mastalgia leve, sólo una de ellasresentó hemorragia adicional entre los años 2 y 4 del estudio. Esta condición se corrigió sin haber realizado cambios en su tratamiento. Durante la ampliación del estudio una mujer que recibía THR y 3 que recibieron placebo informaron sensibilidad en las mamas. Comparación entre las mujeres normales y con hiperparatiroidismo La figura 4 muestra los índices promedio de cambio de densidad ósea en mujeres con hiperparatiroidismo comparadas con las del grupo control. Estos datos han sido adaptados debido a las diferencias en el peso corporal. Cabe aclarar que sin este ajuste esencialmente se obtienen los mismos resultados. La pérdida ósea tendió a ser más notable en la totalidad del esqueleto de las mujeres con hiperparatiroidismo aunque dicha pérdida sólo fue significativa en la totalidad del organismo y la subregión de los miembros inferiores (los valores de p para comparaciones entre grupos de los índices de pérdida ósea con corrección por diferencia de peso fueron de 0.006 y 0.0007 para el cuerpo y los miembros inferiores respectivamente. Los valores sin corrección para el peso fueron de 0.01 y 0.002).DiscusiónEste estudio confirma que la THR tiene un efecto sustancialmente beneficioso sobre la densidad ósea en todo el esqueleto de las mujeres posmenopáusicas con hiperparatiroidismo primario. Los efectos precoces son comparables con los informados por otros autores en estudios de observación más breves.8,9 Los datos de este trabajo amplían los informes anteriores al demostrar que los efectos beneficiosos tienden a ser mayores en tratamientos más prolongados, especialmente en el hueso cortical. Así, al cabo de 4 años de tratamiento, las pacientes que recibieron THR registraron valores de densidad ósea entre 7% y 8% más elevados en la mayoría de las localizaciones en comparación con los sujetos que recibieron placebo. Estas diferencias deberían provocar una disminución importante del riesgo de fracturas. No obstante, dado el bajo índice de fracturas en todas las mujeres con hiperparatiroidismo incluidas en el presente estudio, este aspecto no pudo abordarse en forma directa. La magnitud del beneficio resultante de la THR observada en el presente estudio iguala o supera la informada luego de la cirugía en la mayoría de las investigaciones. Los datos que describen cambios en la densidad ósea axial después de una paratiroidectomía8,9,12-15 son limitados en cuanto al número de pacientes estudiados y a la duración del seguimiento. No obstante, sólo un estudio ha demostrado efectos de tratamiento más importantes que los observados en el presente estudio. Silverberg y sus colaboradores13 informan acerca de incrementos del 12% en la densidad ósea de la columna vertebral y de la cadera cuatro años después de cirugía. Aparentemente estas personas padecían estadios más graves de la enfermedad que los incluidos en el presente estudio (según las concentraciones séricas de calcio). Esto sugiere que el citado no resulta un grupo estrictamente comparable. Además, en las evaluaciones de seguimiento se utilizó un densitómetro óseo diferente del utilizado para medir los valores iniciales. La calibración cruzada de los densitómetros constituye una indudable y potencial fuente de error. Otros estudios sugieren que la densidad mineral ósea del antebrazo no aumenta sustancialmente después de una paratiroidectomía exitosa.4,16 Sin embargo, los datos de este informe indican que este hecho puede deberse a un índice relativamente elevado de pérdida en curso en esta localización en pacientes que no reciben tratamiento. Aunque el presente estudio no comparó el tratamiento médico con el quirúrgico, los resultados corroboran los resultados de dos recientes estudios no aleatorizados8,9 al sugerir que para el tratamiento de la osteopenia en mujeres posmenopáusicas con hiperparatiroidismo primario la THR es al menos tan efectiva como la cirugía. En contraste con los estudios de agentes que inhiben la resorción ósea en mujeres posmenopáusicas normales, la magnitud del efecto del tratamiento en el presente estudio fue similar en las localizaciones predominantemente corticales o trabeculares. Por un lado, esto puede reflejar la duración más corta de muchos estudios en los cuales los cambios más graduales aunque progresivos en el hueso cortical deben alcanzar a los producidos en el compartimiento trabecular. Esto quizás esté vinculado con un índice de renovación de hueso cortical más lento. La diferencia en la respuesta también podría atribuirse al hiperparatiroidismo. Esta teoría está respaldada por informes de déficit más elevados en el hueso cortical en el hiperparatiroidismo sobre la base de datos densitométricos y de biopsia de hueso.17,18 La cinética de remodelación ósea es diferente en los sujetos con hiperparatiroidismo primario en comparación con sujetos normales con volúmenes menores de resorción, períodos de resorción activa más cortos y una frecuencia mayor de ciclos de remodelación, y da como resultado índices de resorción global equivalentes.19 Por consiguiente, el efecto del tratamiento sobre el proceso de remodelación puede ser diferente del observado en individuos normoparatiroideos. En el presente estudio, la pérdida ósea tendió a ser más rápida en mujeres con hiperparatiroidismo que en las controles con calcemia normal, y se vio sustancialmente acelerada en la totalidad del cuerpo y en los miembros inferiores, dos regiones ricas en hueso cortical. Estos datos confirman nuestro informe anterior sobre este grupo durante un período de observación de 2 años.20 Existen pocos datos comparativos disponibles. Los estudios de la densidad ósea del antebrazo en el hiperparatiroidismo primario son contradictorios, ya que muestran índices de pérdida ósea entre 0 y 5% por año [revisión de Grey6]. Sólo hay dos estudios que han evaluado prospectivamente la densidad ósea axial en el hiperparatiroidismo primario. Guo y sus colaboradores9 han informado que la densidad ósea de la columna vertebral lumbar disminuye a la misma velocidad que en los controles normales mientras que la densidad ósea del cuerpo en su totalidad y del cuello femoral disminuían más rápidamente. Estos hallazgos se corresponden ampliamente con los nuestros. Por el contrario, Silverberg y sus colaboradores21 han reportado la estabilidad de la densidad ósea de la columna vertebral lumbar, el cuello femoral y el antebrazo durante un período de observación de 7 años. Este grupo era heterogéneo (formado por hombres, mujeres premenopáusicas y posmenopáusicas), el estudio no era controlado y hubo un cambio en el densitómetro óseo utilizado durante el período de seguimiento. Por consiguiente, los datos del presente estudio y los publicados por Guo probablemente constituyan una evaluación más confiable de los efectos del hiperparatiroidismo primario en el esqueleto de mujeres posmenopáusicas. Se evidencia una aparente contradicción entre el incremento de la pérdida ósea demostrado en este estudio y el hecho presentado en nuestro informe anterior con respecto a que la densidad ósea evaluada en forma transversal sufre poco cambio en mujeres posmenopáusicas con hiperparatiroidismo.11 Estos hallazgos pueden ser conciliados mediante la observación de que el peso corporal es mayor en las mujeres menopáusicas que presentan dicha condición.11,15,22-24 El peso corporal más elevado en el momento de comenzar a padecer hiperparatiroidismo primario haría que las pacientes al inicio presenten densidades óseas más elevadas que lo normal. Por consiguiente, los índices de pérdida ósea más elevados llevarán a una densidad ósea absoluta normal al cabo de unos años aunque la densidad ósea corregida con respecto a las diferencias en el peso estará reducida. De hecho, la mayoría de los estudios que informan valores bajos de densidad ósea en pacientes con esta condición han presentado datos con correcciones para las diferencias en el peso corporal. La densidad ósea inicial elevada con un alto índice de pérdida ósea posterior generará una variedad de hallazgos en estudios transversales según la duración de la enfermedad en el momento de tomar la muestra. Además, este escenario explicaría la diversidad de datos que se han publicado sobre fracturas. Los resultados presentados aquí sugieren que el riesgo de fracturas vertebrales y no vertebrales es bajo en el hiperparatiroidismo primario asintomático. Otros estudios han indicado que el riesgo de fracturas en el momento del diagnóstico es más elevado en el hiperparatiroidismo primario, pero es posible que algunos estudios previos hayan incluido sujetos con enfermedad más grave. Algunos datos prospectivos de la Mayo Clinic inicialmente no indicaban el aumento de los índices de fracturas espontáneas en pacientes con hiperparatiroidismo primario leve.25 Sin embargo, un informe más reciente sobre el mismo grupo contradice este dato.26 El estudio más importante acerca del riesgo de fracturas en el hiperparatiroidismo primario corresponde a Larsson y sus colaboradores.27 Durante 23000 personas/año de observación en mujeres con hiperparatiroidismo primario el riesgo relativo de fractura de cadera fue igual a 0.93. Por consiguiente los datos disponibles en la actualidad no proveen una respuesta concluyente al interrogante esencial del riesgo de fracturas en el hiperparatiroidismo primario leve.La posible asociación del peso corporal elevado con el hiperparatiroidismo sigue sin explicarse. Estos pacientes están excedidos de peso antes de desarrollar hipercalcemia,28 hecho que sugiere que la obesidad no es consecuencia del hiperparatiroidismo. En la actualidad existen datos que indican que en sujetos normales el peso corporal está claramente vinculado con las concentraciones séricas de hormona paratiroidea29,30 y que los bajos niveles de vitamina D observados en sujetos obesos no explican esta asociación. Es posible que el hiperparatiroidismo secundario leve asociado con el peso corporal más elevado conduzca al hiperparatiroidismo autónomo en una minoría de sujetos que presentan alguna otra predisposición. Si se comprueba esta hipótesis, tendrá implicancias importantes para la comprensión de otras posibles condiciones asociadas con el hiperparatiroidismo primario tales como la hipertensión, la resistencia a la insulina y el aumento de la mortalidad por causas cardiovasculares. A su vez, cada una de estas condiciones posiblemente se encuentre agravada por la obesidad preexistente y, de ser así, es probable que la paratiroidectomía no contribuya a mejorarlas. Aunque quedan muchos interrogantes en cuanto a la patogenia y a los efectos del hiperparatiroidismo primario leve sobre el esqueleto, el presente estudio confirma la eficacia de la THR para el tratamiento a largo plazo de la osteopenia en mujeres posmenopáusicas con esta enfermedad. Esto brinda una nueva e importante alternativa terapéutica para pacientes asintomáticas que no presentan otras indicaciones de cirugía. Bibliografía1. Palmer M, Jakobsson S, Akerstrom G, Ljunghall S. Prevalence of hypercalcaemia in a health survey: a 14-year follow-up study of serum calcium values. Eur J Clin Invest 1988; 18:39-462. Melton LJ. Epidemiology of primary hyperparathyroidism. J Bone Miner Res 1991; 6(suppl 2):S25-S293. Paterson CR, Burns J, Mowat E. Long term follow up of untreated primary hyperparathyroidism. BMJ 1984; 289:1261-12634. Parfitt AM, Rao DS, Kleerekoper M. 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Conclusión breve
Principal: Endocrinología y Metabolismo, 