OTRA MIRADA A LA FIEBRE POR MORDEDURA DE RATA

Artículo completo
Introducción
El Laboratorio de Enfermedades Microbianas (MDL, por su sigla en inglés) es el laboratorio público de referencia para el estado de California, EE.UU. Sus responsabilidades incluyen el aislamiento e identificación de patógenos bacterianos, fúngicos y parasitarios de importancia para la salud pública. Además, el MDL provee servicios de laboratorio para las investigaciones epidemiológicas estatales. En un artículo aparecido en 2001 en el International Journal of Infectious Diseases,¹ informamos acerca de la prevalencia de las infecciones humanas atribuidas a S. moniliformis en California en las 3 décadas pasadas. El presente artículo brinda un resumen de ese informe anterior, además de comentarios sobre los casos publicados recientemente en la literatura y los detectados en nuestro laboratorio desde diciembre de 1998.S. moniliformis está distribuido en todo el mundo² y es el agente causal de 2 síndromes clínicos: la fiebre de Haverhill y la fiebre por mordedura de rata (FMR). La fiebre de Haverhill (eritema artrítico epidérmico) recibe su nombre del lugar donde fue reconocida por primera vez, en 1926 (Haverhill, Massachusetts). La enfermedad se adquiere por consumo de agua, leche o alimentos contaminados por ratas.² La mayor incidencia de faringitis, la mayor gravedad de los vómitos y la característica epidémica de los casos pueden contribuir a distinguir entre la fiebre de Haverhill y la FMR.La FMR es el síndrome más conocido de los asociados a la infección por S. moniliformis. Los pacientes tienen un comienzo abrupto del cuadro febril, con cefaleas, y usualmente con artralgia grave migrante entre 1 y 10 días luego de la exposición. Entre el segundo y el cuarto día suele observarse un rash con petequias en las extremidades, más frecuentemente en las palmas y plantas de los pies. Un factor que complica el diagnóstico clínico de la FMR es que todas las mordeduras de rata han curado para el momento en que el paciente acude al médico. La mortalidad es rara en los adultos normales sanos; así, cuando se produce, suele ocurrir en niños o en pacientes que desarrollan endocarditis. La enfermedad puede ser rápidamente fatal en los infantes, y las estimaciones publicadas sobre mortalidad sin tratamiento varían entre el 10% y el 13%.^2-5 La tasa de mortalidad en los pacientes tratados es menor del 2%.⁵ La penicilina es el tratamiento de elección, y en alérgicos a la penicilina puede usarse tetraciclina. Se ha propuesto el uso profiláctico de penicilina para prevenir las infecciones por S. moniliformis luego de las mordeduras de rata,^6,7 pero la eficacia de este procedimiento no ha sido documentada.^5,8 Aunque la enfermedad puede resolver de manera espontánea, con recuperación total al cabo de 2 semanas,^3,9,10 los pacientes no tratados pueden sufrir episodios febriles intermitentes y artritis por semanas o años luego de la enfermedad.^5,6,9,11 Cuando persisten, la fiebre y el dolor articular no suelen acompañarse de rash.⁵ Diversos informes describen secuelas a largo plazo relacionadas con la artritis asociada a FMR, que comprenden limitaciones permanentes del movimiento en las articulaciones afectadas.^10,12La FMR y la fiebre de Haverhill no son enfermedades de comunicación obligatoria, por lo que se desconocen sus incidencias reales. En la base de datos PubMed de la National Library of Medicine hay sólo 81 citas para S. moniliformis y 85 para FMR desde 1965. Según el libro de medicina de Cecil, sólo se producen entre 1 y 2 casos de FMR por año³ Sin embargo, se estima que se producen más de 2 millones de mordeduras de animales al año en los Estados Unidos, de las que el 1% corresponde a mordeduras de rata.⁵ Entre el 4% y el 10% de las víctimas de esas 20 000 mordeduras de rata, es decir unos 2 000 individuos, desarrollan FMR.⁵ Este número se incrementaría aún más al incluir los casos originados en arañazos de ratas o al besar, acariciar o manipular a estos roedores, y los casos debidos a contacto con otros animales. Las cifras sugieren fuertemente que el volumen real de infecciones por S. moniliformis está muy subestimado debido a que los pacientes no concurren al médico, a la incapacidad de diagnosticar clínicamente la infección, al uso de técnicas de laboratorio subóptimas o a la combinación de todos estos factores.Resumen de nuestro informe previo
En nuestro análisis retrospectivo de 41 aislamientos de S. moniliformis recibidos en nuestro laboratorio entre 1970 y 1998, hallamos que la presentación más frecuente se da en niños de 12 años o menos que tienen fiebre y artralgia o rash cutáneo (tabla 1).

La exposición a ratas más frecuente en nuestro estudio fue la no ligada a mordeduras o rasguños. En ausencia de una mordedura o rasguños de rata, otras formas de transmisión pueden ser manipular, besar o acariciar ratas; varios investigadores han confirmado estas formas de exposición.^9,14,15 La exposición a heces u orina de rata también puede llevar a la transmisión del patógeno.^2,16 Se ha sugerido que otros animales constituyen fuentes de infección: 2 de nuestros casos de FMR se asociaron con exposición a ratones o ardillas.¹ La mayoría de los aislamientos que recibimos fueron obtenidos de sangre o aspirados. Tradicionalmente se ha considerado inusual el aislamiento a partir del sitio de la mordedura, dado que las heridas suelen curar para el momento que el paciente con FMR busca asistencia médica. En 2 informes recientes, las heridas por mordedura fueron la razón para la búsqueda de tratamiento médico.^7,17 El aspecto más intrigante de nuestro estudio consiste en que el 59% de los aislamientos fueron recibidos entre 1990 y 1998 (menos de la tercera parte del período evaluado), hecho que apunta a un posible aumento en la incidencia de FMR. Las causas de ese aumento podrían ser mayor exposición a mascotas o animales, mejor aislamiento e identificación de S. moniliformis en el laboratorio, mayor índice de sospecha por parte del clínico, o una combinación de todos estos factores.Informe sobre nuevos casos
Desde la finalización de nuestro estudio previo, el MDL ha recibido 4 aislamientos adicionales para confirmación. Tres de esos aislamientos provinieron de niños de no más de 12 años. En los 2 casos en que se contó con datos clínicos, los niños presentaron fiebre con rash, pero sin artralgia. Ambos tenían ratas como mascotas, pero no recordaban haber sufrido mordeduras o rasguños. Se aisló S. moniliformis de sangre en ambos casos. Estos 2 casos son bastante típicos en cuanto a demografía, síntomas y fuente de aislamiento bacteriano. El tercer aislamiento fue a partir de una pústula en el talón. No se contó con datos sobre síntomas o probable exposición, pero el diagnóstico era el de enfermedad febril. Nuestro aislamiento más reciente fue en un caso fatal de FMR bacilar en un hombre de 24 años que trabajaba en una tienda de mascotas. Inicialmente el paciente acudió a la sala de emergencia local con fiebre y escalofríos de 10 días de evolución y cierto dolor en el hombro izquierdo. El hombre no presentaba rash, pero informó haber tenido vómitos. Se obtuvieron muestras de sangre para pruebas de laboratorio y hemocultivo, y se dio de alta al enfermo luego de proveerle rehidratación. Se le aconsejó volver a la clínica 2 días después, o antes si empeoraban sus síntomas. No se indicaron antibióticos dada la extensa lista de diagnósticos posibles y a la espera de los resultados del cultivo. Seis días después el paciente ingresó nuevamente a la sala de emergencias con dificultad respiratoria, tos, hemoptisis, cefaleas, fiebre, edema en miembros inferiores, y dolor en hombro derecho, cadera y tobillo. En esta oportunidad el paciente recordó que se había cortado un dedo mientras limpiaba una jaula de animales en su trabajo aproximadamente una semana antes de que comenzaran sus primeros síntomas. Con posterioridad se determinó que se había cortado con una jaula de ratas. La herida ya había curado cuando solicitó atención médica. Se examinó al enfermo y se ordenaron pruebas, incluyendo un ecocardiograma que reveló insuficiencia aórtica grave con vegetaciones. Esto llevó a diagnosticar una endocarditis bacteriana aguda. Los hemocultivos obtenidos en la consulta previa fueron negativos, por lo que se tomaron nuevas muestras. Se inició tratamiento antibiótico adecuado ante la sospecha de un organismo exigente. El paciente recibió reemplazo de válvula aórtica, del cual evolucionó satisfactoriamente por lo que fue dado de alta 8 días después. Al día siguiente del alta el paciente ingresó nuevamente en sala de emergencias, donde el ecocardiograma reveló insuficiencia mitral aguda. En el transcurso de las siguientes 5 semanas la condición del enfermo se fue deteriorando y el paciente murió 2 meses después de presentar los primeros síntomas. Este caso muestra algunos puntos interesantes acerca del diagnóstico de un caso atípico de FMR bacilar. La presentación inicial del enfermo no incluyó rash ni artritis transitoria generalizada, aunque hubo algo de dolor en el hombro izquierdo. Inicialmente el paciente no describió exposición a ratas ni heridas relacionadas con su trabajo. Además, la primera tanda de hemocultivos fue negativa (a los 6 días o menos). El organismo fue aislado e identificado posteriormente, una vez que los médicos sospecharon de un agente infeccioso exigente, de crecimiento lento y, presumiblemente, notificaron al laboratorio sus sospechas. En la primera consulta se sospechó una posible endocarditis, junto con otras numerosas explicaciones para los síntomas generalizados del paciente. Recién en la segunda visita, cuando se obtuvo un diagnóstico firme de endocarditis y se reveló la exposición a ratas, los médicos pudieron afinar el diagnóstico diferencial y sospechar de un patógeno bacteriano exigente como S. moniliformis.Otras presentaciones atípicas
Se han informado casos inusuales de FMR en la bibliografía médica; por ejemplo, enfermedad relacionada a sitios de infección focal inesperados, pacientes con historias de exposición atípicas y pacientes con presentaciones sintomáticas menos frecuentes. En 1980, Faro y colaboradores¹⁸ describieron el caso de una mujer con amnionitis (con membranas intactas). Sus síntomas iniciales parecieron ser el trabajo de parto prematuro y un incremento en el recuento leucocitario, con aumento de neutrófilos inmaduros; la enfermedad fue diagnosticada al aislarse S. moniliformis del líquido amniótico. Pins y colaboradores¹⁹ documentaron 2 casos separados de mujeres con abscesos urogenitales de los que se aisló S. moniliformis. Un tercer caso en su informe es el de un niño de 1 semana de vida con un nódulo en la corona cefálica. El nódulo produjo material purulento del que se aisló S. moniliformis. Varios investigadores han informado acerca de historias de exposición atípica. Fordham y colaboradores¹¹ comunicaron el caso de un criador de cerdos que presentó FMR. Se especuló que la exposición se debió a inhalación, ingreso gastrointestinal o contacto cutáneo mientras el granjero se hallaba en el chiquero infestado de ratas. Es de notar que los cerdos figuran en la lista de carnívoros que pueden significar un riesgo como transmisores mecánicos de FMR.² Los perros también figuran en esa lista.^2,16 En el caso de amnionitis antes relatado, la paciente no parece haber tenido otra fuente de exposición que haber sido lamida por el perro de la familia (que cazaba roedores).¹⁸ Varios otros informes describen mordeduras o asociaciones con perros como riesgo de exposición.^5,20 Los niños mencionados en el informe de Ryan y colaboradores⁸ se hallaban en contacto con 2 posibles fuentes de exposición: un perro familiar o el consumo de agua proveniente de una zanja abierta. En otro caso, un niño de 22 meses desarrolló FMR probablemente como resultado de manipular ratas usadas como mascotas durante un ataque de varicela. Los autores especularon que las lesiones abiertas de la varicela constituyeron la puerta de entrada del organismo. El diagnóstico en los niños se estableció mediante el aislamiento de S. moniliformis en sangre. Hockman y colaboradores¹⁴ y McMillan¹⁹ describieron en forma independiente 2 casos de adquisición de S. moniliformis por besar y ser lamido, respectivamente, por sus ratas mascotas, y nosotros hemos informado recientemente un tercer caso donde el único riesgo de exposición fue besar a la rata.¹ Saavedra-Martín y colaboradores²¹ informaron un caso en el que no hubo mordeduras ni rasguños de roedores u otros animales; en una minoría de nuestros casos no se informaban contactos conocidos con animales o riesgos clásicos de exposición.¹Varios artículos recientes documentan la variabilidad en la presentación clínica de la FMR. Hagelskjaer y colaboradores⁷ describieron el aislamiento de S. moniliformis a partir de la herida de mordedura de rata en un granjero. El paciente acudió al médico por presentar un absceso en la zona de la mordedura, pero no tenía los síntomas típicos de la FMR. Rordorf y colaboradores²² describieron un caso de FMR en el que la sospecha inicial fue artropatía asociada con HIV o algún tipo de artritis reactiva. No fue hasta que el paciente desarrolló fiebre o que se aisló S. moniliformis a partir de los hemocultivos que se arribó al diagnóstico de FMR. Al ser nuevamente interrogado, el paciente confirmó que una rata usada como mascota lo había mordido recientemente. Downing y colaboradores²³ publicaron en 2001 el caso de un niño con artritis séptica. Aunque el paciente estuvo inicialmente afebril, desarrolló fiebre luego de la internación. Se obtuvo material purulento de la artrotomía, del cual se aisló S. moniliformis. En ningún momento el paciente presentó rash. En un interrogatorio posterior se reveló que el paciente había sido mordido por una rata en un tienda de mascotas. El año pasado, Frans y colaboradores²⁴ informaron un caso de FMR en un niño de 16 años, cuyo diagnóstico fue establecido por aislamiento de S. moniliformis por hemocultivo. El examen clínico del paciente no reveló particularidades, salvo temperatura elevada y frecuencia cardíaca aumentada. En un interrogatorio exhaustivo el paciente reveló haber sufrido una mordedura por una rata mascota.Exposición a animales
La transmisión de FMR es descripta, por lo general, como consecuencia de las mordeduras o rasguños de ratas, ratones y ardillas.² Según estimaciones, unas 2 000 víctimas de mordeduras de rata deberían desarrollar FMR cada año⁵ La enfermedad puede ser adquirida también por besar, acariciar y manipular ratas vivas, así como manipular ratas muertas sin una brecha aparente en la piel intacta [2]. Varios casos en nuestro estudio y en la bibliografía se debieron a enfermedad adquirida por manipuleo (sin mordedura o rasguño) de ratas vivas.^1,9,14 Los carnívoros que cazan ratones, como gatos, perros, cerdos, hurones y comadrejas, también son descriptos como posibles transmisores de la FMR,^2,5 pero un informe cuestiona el papel de los gatos, perros, comadrejas, hurones y ratones salvajes en la transmisión de la FMR.²⁵ Wilkins, Miller y Cockcroft²⁶ describen un caso de infección por S. moniliformis en un criador de gerbos cuya única exposición pareció ser la mordedura por uno de estos animales. Kirchner y colaboradores²⁷ describieron enfermedad por S. moniliformis en cobayos, y Russell y Straub²⁹ han informado un caso de pleuritis por S. moniliformis en un koala. Yamamoto y Clark²⁹ informan el aislamiento de S. moniliformis en la articulación tarsiana o la bolsa esternal de varios pavos enfermos en un criadero.Confirmación por el laboratorio
El diagnóstico definitivo de la infección por S. moniliformis se realiza por aislamiento del organismo a partir de muestras del paciente, generalmente de sangre.¹ Los medios y los métodos de hemocultivo han incrementado enormemente la capacidad del laboratorio clínico en la recuperación de S. moniliformis a partir de sangre del paciente. Pero aún se presentan situaciones en las que el organismo no es aislado por hemocultivo en pacientes con la sospecha diagnóstica. En efecto, varios investigadores han informado casos en los que el aislamiento de S. moniliformis se realizó a partir de aspirados o cultivos de la lesión, ante un resultado negativo en el hemocultivo.14,30,31 Ninguno de esos informes describe cuál fue el medio utilizado para el cultivo de sangre ni cuáles fueron los métodos utilizados, ni se brindan detalles sobre el momento y el número de muestras de sangre obtenidas para hemocultivo. Por lo tanto, es difícil determinar qué fue lo que pasó realmente en esos casos. Entre las posibles explicaciones para la falta de aislamiento de S. moniliformis por hemocultivo figuran: la sensibilidad de la bacteria al polianetol sulfonato sódico (PSS) utilizado como anticoagulante, el lento crecimiento de S. moniliformis en cultivo, la naturaleza exigente del S. moniliformis in vitro, el volumen de sangre inoculado en las botellas de cultivo, el número de muestras tomadas para hemocultivo y el intervalo entre ellas. En varios informes se ha estimado que la sensibilidad al PSS fue la razón de la incapacidad de aislar S. moniliformis de sangre. Lambe y colaboradores³² determinaron que concentraciones de PSS tan bajas como 0.0125% pueden ser inhibitorias. Para Shanson y colaboradores,33 los niveles inhibitorios se ubican entre 0.012% y 0.05%, de acuerdo con la cepa evaluada. Muchas de las formulaciones actuales de medios de cultivo para aerobios y anaerobios aún contienen concentraciones de PSS entre 0.02% y 0.05%. La empresa Trek Diagnostics produce 2 medios para cultivo anaeróbico (40N y 80N) que carecen de PSS.³⁴Hay 3 sistemas de hemocultivo con monitoreo permanente de uso extendido en la actualidad. Los tiempos de retención recomendados en estos sistemas varían entre 5 y 7 días. Varios estudios han determinado que el protocolo de 5 días recupera satisfactoriamente todas las bacterias de importancia clínica útiles para establecer el tratamiento médico del paciente. Pero también se ha señalado que los tiempos de recuperación de S. moniliformis en cultivo primario varían entre 2 y 7 días.^8,15,35 Aún sin PSS en el medio, 2 estudios han descripto tiempos de recuperación de 4 y 7 días.^26,36 Las publicaciones de los fabricantes acerca de las evaluaciones de control de calidad (CC) de sus sistemas de hemocultivo informan tiempos de recuperación de 2 a 5 días para las cepas evaluadas.34,37,38 No resulta sorprendente que S. moniliformis no haya estado entre esos organismos. Sobre la base de los estudios citados, parece probable que 5 días de incubación no sean suficientes para la recuperación de todas las cepas de S. moniliformis. Además de la duración adecuada de la incubación, el uso de un inóculo óptimo es muy importante para lograr las tasas máximas de recuperación con los sistemas actuales de hemocultivo. La relación entre el volumen de inóculo y el volumen de medio parece ser particularmente importante para los organismos exigentes con requerimiento de suero, como es el caso de S. moniliformis. Luego del aislamiento, el organismo es identificado según unas pocas características fenotípicas distintivas. En nuestro laboratorio usamos las siguientes:

crecimiento dependiente de un medio con 20% de suero (suero de conejo, por ejemplo)
crecimiento tipo bola peluda en caldo tioglicolato
coloración de Gram con apariencia típica de bacilos gramnegativos pleomórficos, frecuentemente filamentosos, con protuberancias bulbares
en un ensayo de inmunofluorescencia directa con un anticuerpo policlonal preparado por nosotros

Recientemente se han utilizado 2 técnicas más para identificar S. moniliformis luego del aislamiento. Una de ellas se basa en el perfil de ácidos grasos celulares para la identificación rápida de S. moniliformis.^19,39,40 Esta bacteria tiene un perfil relativamente simple que consiste en 4 ácidos grasos principales de cadena lineal: C16:0 (ácido palmítico), C18:0 (ácido esteárico), C18:1 (ácido oleico) y C18:2 (ácido linoleico). La mayoría de los gramnegativos incluyen algún hidroxiácido importante en su perfil de ácidos grasos, pero esto no sucede en el caso de S. moniliformis. Aunque Streptococcus spp. y Lactobacillus spp. tienen perfiles similares a S. moniliformis, los 2 primeros son grampositivos. La amplificación de ARN ribosomal con secuenciación o sin ella ha sido utilizada por varios investigadores para identificar S. moniliformis en ratas, ratones y en el hombre.^20,41,42 Esto puede acelerar el diagnóstico y constituir una importante herramienta diagnóstica en personas que reciben tratamiento antibiótico antes de que se soliciten cultivos. Además, esta herramienta es útil para monitorear colonias de animales. La reducción de la población de animales de laboratorio colonizados o infectados por S. moniliformis puede disminuir el número de infecciones con este organismo.Conclusiones
Cuando un paciente presenta la tríada clásica de síntomas de FMR (fiebre, artralgia o rash, exposición a ratas) existe un alto grado de sospecha por parte de los clínicos. En la orden para cultivos, los médicos pueden solicitar entonces que el laboratorio busque específicamente S. moniliformis. En los casos confirmados por laboratorio, el tratamiento es sencillo y generalmente muy eficaz. Sin embargo, cuando un paciente tiene una presentación menos típica (fiebre sin rash o artralgia, y no recuerda contacto con ratas) es mucho más difícil diagnosticar la enfermedad, ya que los posibles diagnósticos diferenciales son numerosos^1,5 y el grado de sospecha clínica hacia S. moniliformis es bajo. En esos casos puede ser que no se detecte el organismo en el laboratorio como resultado de su naturaleza exigente y de crecimiento lento, lo cual lleva al retraso en el tratamiento o a la instauración de una terapia inadecuada para S. moniliformis. Una posible manera de minimizar el riesgo de subdetección de casos atípicos es preguntar a los pacientes febriles durante la entrevista inicial si han tenido exposiciones zoonóticas, incluyendo ratas y especialmente ratas usadas como mascotas. En un caso reciente, aunque se preguntó repetidamente a la familia acerca de la presencia de mascotas en la casa, no fue hasta que se inquirió específicamente acerca de ratas que la fuente de exposición fue tímidamente revelada.⁴³ Otra sugerencia es que los laboratorios mantengan en cultivo por al menos 5 días, y preferentemente por 7 días, todos los subcultivos (agar y caldos) derivados de hemocultivos rotulados como bacilos gramnegativos pleomórficos o filamentosos. Por último, las tiendas de mascotas podrían distribuir un folleto detallando el cuidado de las ratas usadas como mascotas, incluyendo un párrafo acerca de la FMR, con referencias a la frecuencia de la enfermedad, sintomatología, forma de contagio y grupos más susceptibles a la infección.Aun sigue sin respuesta la cuestión de si la incidencia de la FMR está en aumento o si simplemente se la reconoce más fácilmente. La resolución espontánea de algunos casos de FMR y el hecho de que que no sea una enfermedad de comunicación obligatoria hacen difícil determinar el número real de casos anuales. Clement y Van Ranst⁴⁴ y Byington y Basow⁵ sostienen que la FMR es una enfermedad zoonótica subestimada. Hemos notado un aumento en el número de aislamientos realizados en la última década en nuestro laboratorio en relación con los realizados en las 2 décadas anteriores. ¿Refleja esto un verdadero aumento en el número de casos ¿Constituye esta incidencia aparentemente elevada un aumento real derivado de la mayor exposición del hombre a las enfermedades zoonóticas a través del contacto con mascotas u otros animales ¿El mayor número de casos refleja simplemente mayor reconocimiento de la enfermedad por los médicos, mayor recuperación en el laboratorio por el uso de mejores sistemas de hemocultivo, o una combinación de todas estas posibles explicaciones Armstrong⁴⁵ se pregunta si el creciente número de zoonosis representa enfermedades emergentes o un mayor número de oportunidades de exposición y mejores técnicas microbiológicas de diagnóstico. Cualesquiera sean las respuestas a estas preguntas, existe la necesidad de una regulación más cuidadosa y un mayor esfuerzo para prevenir las exposiciones zoonóticas.

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