PERSPECTIVAS PARA A TERAPÊUTICA FARMACOLÓGICA DAS ARRITMIAS VENTRICULARES

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Face aos resultados dos ensaios controlados, que vieram comprovar que os antiarrítmicos não só não reduziam a mortalidade em grupos de risco como podiam até aumentá-la, o uso deste tipo de fármacos tem-se vindo a restringir, sendo hoje utilizados essencialmente no alívio dos sintomas relacionados com arritmias, ou na prevenção das suas complicações. Assim, embora de uso comum em arritmias supra-ventriculares, particularmente na prevenção da fibrilhação auricular, este tipo de medicamentos foi praticamente banido na terapêutica das arritmias ventriculares, nomeadamente nas formas malignas, em que há hoje evidência de superioridade dos cardioversores desfibrilhadores implantáveis (CDI). Restam no entanto alguns aspectos mal esclarecidos, pelo que se duvida de que algumas das conclusões dos ensaios sejam definitivas. Assim, tem sido referido que os ensaios disponíveis não tinham a potência suficiente para poderem revelar um efeito favorável dos antiarrítmicos sobre a mortalidade; poder-se-ia dar o caso destes fármacos manterem algum potencial preventivo mas os ensaios terem sido mal desenhados, não conseguindo revela-lo. Com efeito, não havendo ainda hoje meios fiáveis de identificar as populações que mais poderiam beneficiar de uma terapêutica profilática, a selecção de doentes para os ensaios pode não ter sido a mais correcta.Outro aspecto controverso relaciona-se com o argumento de não ter sido testada nos ensaios a melhor terapêutica farmacológica disponível; assim, a associação de amiodarona com bloqueadores beta, que em análises retrospectivas dos estudos EMIAT¹ e CAMIAT² sugere eficácia mesmo na redução da mortalidade total, nunca foi testada por um estudo prospectivo. Por fim, uma sub-análise do estudo AVID³ sugere que em doentes com fracção de ejecção superior a 35 % o CDI poderá não ser superior à terapêutica farmacológica na redução da mortalidade, o mesmo se tendo verificado no estudo AMIOVIRT⁴ em relação a uma população com miocardiopatia não isquémica. Para além destas dúvidas que persistem, são vários os argumentos que levam a pensar que a terapêutica farmacológica deverá continuar a manter no futuro uma posição central no controlo dos doentes com arritmias:

A terapêutica farmacológica é e continuará certamente a ser o meio mais disponível e de utilização mais prática, podendo ser administrada em qualquer centro ou local, não exigindo meios sofisticados nem preparação técnica complexa dos médicos prescritores. Em situações agudas são muitas vezes o único meio a que se pode recorrer. Por outro lado, ao contrário do que acontece com as alternativas não farmacológicas, estes medicamentos podem ser iniciados ou interrompidos em qualquer momento. Assim, serão sempre a arma mais à mão face a uma arritmia súbita ou muito sintomática que tenha de ser controlada, e por outro lado, caso se mostrem ineficazes ou forem mal tolerados, podem ser suspensos, desaparecendo os seus efeitos num prazo mais ou menos curto. Os meios farmacológicos são seguramente os mais adequados em situações transitórias ou reversíveis, não sujeitando os doentes a intervenções com consequências definitivas. Por fim, a curto e médio prazo, a terapêutica medicamentosa das arritmias apresenta menores custos que os meios não farmacológicos.
O segundo argumento a favor de que os fármacos antiarrítmicos deverão sobreviver é que nem todas as arritmias são acessíveis ou justificam meios não farmacológicos. Para além de diversas taquidisritmias supra-ventriculares que não são acessíveis à ablação por cateter, e da fibrilhação auricular em que a terapêutica farmacológica deverá continuar a ser usada em primeira linha face às alternativas actuais e provavelmente futuras, são várias as arritmias ventriculares em que a ablação por cateter não se justifica e os CDI não têm indicação. É o caso de extra-sistolia ou das salvas de taquicardia ventricular não mantida sintomáticas em que, se se justificar terapêutica para melhorar a qualidade de vida, os fármacos continuam a ser a alternativa a utilizar
Por outro lado, é sabido que os meios não farmacológicos não são infalíveis, podendo ser ineficazes ou pelo menos insuficientes para resolver um determinado problema arrítmico. Será o caso da ablação por cateter, que, com a excepção das formas idiopáticas, apresenta uma eficácia limitada no tratamento das taquicardias ventriculares. Quanto ao CDI, apesar de prevenir a morte arrítmica, é uma terapêutica paliativa, não evitando as arritmias nem os sintomas que as acompanham. Assim, numa percentagem maior ou menor de casos é necessária terapêutica farmacológica adjuvante, variando a sua utilização conforme os autores entre os 20 e os 70 % dos casos. São diversas as razões que obrigam ao uso de terapêutica antiarrítmica em conjunto com o CDI. Assim, ela pode ser necessária para reduzir o número de choques em doentes com taquicardias ventriculares mantidas frequentes, permitindo evitar as sensações dolorosas que acompanham as descargas de modo a melhorar a qualidade de vida do doente. Pode também ser necessária a associação de fármacos para suprimir episódios de taquicardia ventricular não mantida que, originando repetidas detecções pelo sistema podem levar rapidamente ao esgotamento da sua bateria. Os antiarrítmicos são ainda utilizados nalguns doentes para reduzir a frequência de taquicardias ventriculares muito rápidas de modo a evitar episódios sincopais prévios às descargas, ou para que a arritmia possa ser mais facilmente convertida por pacing anti-taquicardia. Por fim, os fármacos podem justificar-se em doentes com CDI para prevenir episódios de fibrilhação auricular ou outras arritmias supra-ventriculares com frequências elevadas, que possam originar descargas inapropriadas do aparelho.No sentido oposto, o uso do CDI facilita a utilização concomitante dos antiarrímicos, permitindo aproveitar os seus efeitos benéficos mas prevenindo os nocivos, nomeadamente a pró-arritmia. Utilizando a protecção conferida pelo CDI, é hoje possível e ético realizar estudos de eficácia de drogas antiarrítmicas, comparando-as com placebo mesmo em doentes com arritmias malignas.Um sub-estudo do AVID⁵ veio demonstrar a eficácia da associação de CDI com fármacos, comprovando uma redução significativa do número de eventos por ano assim como do tempo decorrido até ao primeiro evento, o que se comprovou ser devido essencialmente a uma redução do número de choques.
Por último tudo indica que existem largas perspectivas de desenvolvimento futuro para a terapêutica antiarrítmica. Com efeito, registaram-se nos últimos anos grandes desenvolvimentos a nível do conhecimento das bases moleculares e celulares da electrofisiologia cardíaca assim como uma melhor definição da estrutura, funcionamento e bases genéticas das proteínas dos canais iónicos das membranas dos cardiomiocitos^6-10 que abrem caminho a novas estratégias terapêuticas ou à síntese racional de medicamentos que interfiram com os mecanismos da arritmogénese.Foi possível definir novos alvos potenciais para a terapêutica, tendo-se esclarecido melhor por outro lado a influência de factores neurovegetativos e endócrinos, hoje reconhecidos como importantes moduladores das arritmias. Aprofundaram-se os conhecimentos sobre os mecanismos da remodelagem cardíaca, que poderão levar também à criação de um substrato propício à perpetuação das arritmias malignas.Esta ampliação dos conhecimentos perspectivou a possibilidade de se poderem vir a sintetizar novos medicamentos, especialmente desenhados para interferirem com os mecanismos ou os substratos arritmogénicos. Perspectiva-se assim a possibilidade de serem sintetizados novos produtos, adequando-se a configuração molecular do fármaco à estrutura do receptor ou de outro alvo intra ou inter celular que se pretenda inibir ou modular.⁹Um conceito recente é o da "abordagem a montante" (upward approach), baseado na constatação de que prevenindo a progressão da doença cardíaca se diminui a incidência de arritmias.^9,11 Daí os efeitos benéficos de terapêuticas que actuam sobre alterações estruturais miocárdicas, como a fibrose, a hipertrofia ou o stress parietal, ou sobre a sua modulação neurohumoral. Esta abordagem terapêutica, cujas perspectivas não cessam de se alargar, pretende uma actuação sobre os moduladores envolvidos nestes processos, sendo exemplos a utilização de fármacos como as estatinas, a espironolactona ou os inibidores do ECA, para não falar nos bloqueadores beta. Pretende-se com esta abordagem tirar vantagem dos efeitos sobre a arritmogénese de agentes que não são em geral considerados como antiarrímicos.A abordagem clássica ou "a jusante" (downstream approach) tem consistido numa actuação a nível da expressão arrítmica da patologia, com o fim de a interromper ou prevenir. Nesse sentido têm sido utilizados quase em exclusivo fármacos que interferem com a actividade dos canais iónicos da membrana celular, mas poderão no futuro ser encarados outros alvos potenciais quer intracelulares quer relacionados com as conexões intercelulares.A investigação recente tem-se dirigido sobretudo para os fármacos da classe III,8,12 que como é sabido vieram a substituir progressivamente os da classe I, dado o seu melhor perfil benefício/risco. Pretende-se com o estudo de novas moléculas ultrapassar algumas limitações dos fármacos de primeira geração. Estes inconvenientes relacionavam-se em parte com o facto de que alguns fármacos do grupo associarem ao efeito de classe III, outras propriedades que poderão ser a causa de efeitos colaterais ou de contraindicações, por exemplo um acção bloqueadora adrenérgica (dl-sotalol, amiodarona) ou efeitos correspondendo a diversas classes de efeitos antiarrítmicos (amiodarona). Com o desenvolvimento de novas moléculas pretendia-se essencialmente um menor risco de pró-arritmia, menores efeitos hemodinâmicos e uma maior eficácia nas arritmias rápidas. Assim, o dl-sotalol e outros fármacos que inibem exclusivamente a corrente rápida de potássio (IKr), apresentam um efeito indesejável designado por "dependência inversa da frequência", o quer dizer que o seu efeito se atenua para frequências altas determinando menor eficácia no controlo das taquicardias, enquanto que nas frequências lentas o seu efeito se acentua, facilitando o aparecimento de pró arritmia. Para tentar contornar este problema têm-se procurado medicamentos que actuem sobre os canais lentos de potássio (IKs) ou sobre múltiplos canais. Estes fármacos apresentarão em princípio menor "dependência inversa da frequência" e consequentemente menor incidência de torsades de pointes. Outra perspectiva na investigação foi a tentativa de melhoramento do perfil de fármacos fármaco já existenjtes, como é o caso da amiodarona, até hoje considerado o antiarrítmico mais potente mas que tem o inconveniente de um elevada incidência de efeitos colaterais. A "dronedarona" é uma molécula semelhante, com efeitos electrofisiológicos sobreponíveis mas que não contem na sua estrutura átomos de iodo nem inibe as fosfolipases, não condicionando assim efeitos deletérios sobre a tiroideia nem a fosfolipidose dos tecidos.⁸

Os fármacos hoje existentes interferem com os canais iónicos da membrana mas esta interacção está longe de ser ideal, dada a baixa afinidade das ligações assim como a baixa especificidade para cada tipo de canal.⁹ Procuram-se assim fármacos que interfiram de forma mais favorável com os diversos canais iónicos, ou que tenham possibilidade de interagir com determinado tipo de canais, como alguns que se sabe só estarem activos em situações patológicas. Procura-se ainda meios que permitam alterar a dependência dos canais relativamente à voltagem ou que condicionem acções do tipo gonista, o que pode ter indicações em situações em que a arritmogénese se relaciona com a actividade reduzida de um canal.O conhecimento da existência de patologia dos canais iónicos, relacionada essencialmente com defeitos genéticos das suas proteínas, veio permitir um melhor conhecimento da sua configuração e regulação, perspectivando a utilização de fármacos específicos para cada tipo de defeito.¹⁰ Será o caso da utilização de nicorandil, que abre os canais de potássio IKs, que poderá ser útil na forma LQT1 da síndrome do QT longo, relacionada com disfunção deste canal ou a utilização de fármacos do grupo IB como a mexiletina na forma LQT3, relacionada com um aumento de corrente sódica, a qual é bloqueada por este tipo de fármacos.Conhecem-se hoje muitos alvos intracelulares potenciais cuja modulação poderá alterar a arritmogénese,⁸ nomeadamente moléculas que regulam a homeostase intra-celular do cálcio ou as que interferem com o coupling intercelular destacando-se aqui as conexinas. Outros alvos serão os moduladores das proteínas reguladoras ou os mediadores dos processos de remodelling, estes ainda mal conhecidosOutra direcção possível será a interferência com certos passos da síntese das proteínas dos canais,⁸ podendo-se modificar a sua densidade ou corrigir as suas formas mutantes. Poderá ainda perspectivar-se a longo prazo o desenvolvimento de terapêuticas genéticas pelo menos para alguns síndromes arrítmicos congénitos, através da transferência de ácidos nucleicos.Em conclusão a terapêutica antiarrítmica deverá manter uma posição central no tratamento das arritmias essencialmente para corrigir os seus sintomas e complicações, não se podendo excluir que possa ter um papel na prevenção da morte súbita, em grupos seleccionados. Deverão desenvolver-se cada vez mais as terapêuticas híbridas, associando-se da forma mais eficaz os diversos meios hoje disponíveis. A chamada "actuação a montante" parece o meio mais racional de prevenir as arritmias, prevendo-se um grande potencial de desenvolvimento à medida que forem melhorando as terapêuticas dirigidas às situações clínicas na sua evolução poderão levar ao aparecimento de arritmias malignas.Há por fim perspectivas de desenvolvimento de novos antiarrítmicos, estando nós ainda numa fase inicial dessa evolução. A modulação dos canais iónicos não esgotou de forma alguma as suas potencialidades, perfilando-se por outro lado uma possível actuação sobre novos alvos intracelulares, constituindo por fim a terapêutica genética uma esperança a médio prazo, pelo menos em grupos seleccionados.Quer-se por fim deixar a noção de que o caminho a percorrer é ainda longo, sendo o grande desafio a correcção das arritmias ou das suas causas, com a certeza porém de não se induzir um substrato pró-arrítmico, calcanhar de Aquiles das terapêuticas actualmente disponíveis.