Conclusión breve El compromiso cardíaco en el sida es frecuente aunque puede pasar inadvertido desde el punto de vista clínico. Las lesiones más comunes son la miocardiopatía dilatada o miocarditis infecciosa o tumoral, pericarditis con o sin derrame, endocarditis valvular o parietal e hipertensión pulmonar con insuficiencia cardíaca derecha.
Las manifestaciones clínicas ligadas a la infección por el virus de la inmunodeficiencia humana tipo-1 (HIV-1) y su consecuencia, el síndrome de inmunodeficiencia adquirida (sida), están relacionadas con la propia acción del retrovirus sobre órganos y tejidos, con las infecciones oportunistas ligadas a la inmunodepresión celular y a los tumores que se asocian con esta inmunodeficiencia. Si bien el compromiso del aparato respiratorio, del sistema nervioso central y periférico, de la piel y del tubo digestivo es bien conocido y muy frecuente, la afectación cardiovascular es mucho menos reconocida y citada en la literatura médica. Sin embargo, la participación cardíaca en el sida es un hecho bien demostrado por estudios clínicos, ecográficos y de necropsias1 que, mediante técnicas de hibridización in situ y reacción en cadena de la polimerasa (PCR), han mostrado la secuencia del genoma del ADN del HIV-1 en miocitos cardíacos y en células intersticiales.2-5 La afectación cardíaca con significación clínica es poco frecuente; sin embargo, la disfunción cardiovascular es una complicación grave que puede comprometer la vida del paciente. La exacta prevalencia de esta complicación en personas con sida es desconocida; distintos autores señalan porcentajes que varían entre el 28% y el 75%.6,7 Estudios de necropsia demuestran que el compromiso cardíaco es frecuente aunque puede pasar inadvertido desde el punto de vista clínico. La primera descripción pertenece a Antran et al,8 que en el año 1983 señalaron el compromiso del miocardio por sarcoma de Kaposi (SK) en una autopsia. Las lesiones cardíacas más comunes incluyen la miocardiopatía dilatada (MD) o miocarditis de causa infecciosa o por infiltración tumoral, la enfermedad del pericardio en forma de pericarditis con o sin derrame, la endocarditis valvular o parietal y la hipertensión pulmonar con insuficiencia cardíaca derecha. PREVALENCIA
Los estudios ecocardiográficos efectuados en estos pacientes pueden detectar anomalías en el 25% a 75% de los casos.9-11 Ewig et al,4 en una serie de 32 pacientes con sida demuestran escasa frecuencia de manifestaciones clínicas pero alta tasa de hallazgos ecocardiográficos (casi del 50%) a lo largo de 30 meses de seguimiento. Cardozo et al,5 en un estudio clínico y ecocardiográfico más amplio, que incluyó a 137 pacientes en distintos estadios de la enfermedad, alcanzaron conclusiones muy similares; es decir, baja incidencia de manifestaciones clínicas con alta frecuencia de hallazgos subclínicos. Los autores introducen un elemento importante señalando la mayor frecuencia de compromiso cardíaco en aquellos pacientes más inmunosuprimidos. Del mismo modo, estudios electrofisiológicos, si bien escasos, muestran conclusiones interesantes. Coudray et al12 observan alteraciones en el comportamiento diastólico al comparar sujetos HIV positivos y controles. Los autores concluyen señalando un compromiso miocárdico precoz en la infección por el retrovirus. Blanchard et al13 evaluaron 50 pacientes HIV positivos sintomáticos y 20 asintomáticos. En el primer grupo observaron un 52% de alteraciones ecocardiográficas frente a 40% del segundo grupo; un 14% de los pacientes incluidos en el primer grupo tenían función ventricular izquierda deteriorada en comparación con el 5% del segundo grupo. En cambio, la incidencia de hipertensión pulmonar fue de un 20% en los sintomáticos y de un 40% en los asintomáticos. Herberg et al14 evaluaron a 56 pacientes HIV positivos en los que efectuaron un promedio de 3.6 ecocardiogramas por paciente durante un tiempo promedio de observación de 2.6 años y los compararon con un grupo control de 50 sujetos sanos. Los autores comprobaron signos de disfunción del ventrículo izquierdo en 38% de los seropositivos frente a 3% del grupo control (p < 0.001). Además, en un 15% de los pacientes infectados por el retrovirus se observó derrame pericárdico en comparación con ninguno del grupo control. Lewis W,1 en 115 autopsias de pacientes con sida, demostró la existencia de patología cardíaca en más del 50% de los casos. Finalmente, puede decirse que la afectación miocárdica se correlaciona de manera significativa con el estadio de la enfermedad y con los niveles de linfocitos T CD4+.14MANIFESTACIONES CLINICAS
Compromiso del pericardio La pericarditis y el derrame pericárdico son las formas más comunes de la afectación cardiovascular en los pacientes con sida. Su prevalencia en autopsias varía entre el 3% y 37%.15,16 Generalmente resultan asintomáticos pero, en ocasiones, el derrame pericárdico puede conducir al taponamiento cardíaco. Esta evolución suele asociarse con la infección por Micobacterium tuberculosis y, en ocasiones, requiere de pericardiocentesis (figura 1).17-19 INSERTAR LA FIGURA 1Figura 1. Radiografía de tórax donde se observa derrame pericárdico con taponamiento cardíaco por Mycobacterium tuberculosis, que obligó a pericardiocentesis (diagnóstica y terapéutica). Las otras etiologías de la pericarditis con derrame son variadas: otras infecciones (micosis, gérmenes comunes y nocardiosis), tumores (sarcoma de Kaposi y linfomas no Hodgkin), la hipertensión pulmonar relacionada con las infecciones pulmonares recurrentes. El propio retrovirus HIV puede ser causa de pericarditis fibrinosa con mínimo derrame. El tratamiento, cuando no hay compromiso hemodinámico, es sintomático. En pacientes con grandes derrames, la pericardiocentesis tiene dos objetivos, diagnóstico y terapéutico a través de los cultivos y el estudio histopatológico. En los derrames grandes con síntomas persistentes y antecedentes epidemiológicos compatibles, debe considerarse la posibilidad de instaurar un tratamiento empírico antituberculoso.20,21 Finalmente, algunos derrames asintomáticos pueden responder a causas virales tales como citomegalovirus (CMV), herpesvirus o el propio HIV, o acompañar a la miocardiopatía causada por el retrovirus7. El ecocardiograma es el mejor método para el diagnóstico y seguimiento de los derrames pericárdicos (figura 2). INSERTAR LA FIGURA 2Figura 2. Ecocardiograma que revela derrame pericárdico de 1 300 cc con VI dilatado y deterioro de la función sistólica, pero sin taponamiento cardíaco.Distintas series demuestran la existencia de líquido pericárdico en 30% de los niños22 y 23% de los adultos6,23 infectados por HIV-1, con incidencia de taponamiento del 8% (figura 3). La existencia de pericarditis debe hacer sospechar el compromiso concomitante del miocardio.INSERTAR LA FIGURA 3Figura 3. Ecocardiograma que muestra derame pericárdico de aproximadamente 3 000 cc con signos de taponamiento e hipoquinesia del VI, correspondiente al paciente de la figura 1.
Compromiso del miocardio
Miocardiopatía dilatada La infección por HIV-1 es reconocida como una causa importante de MD. La patogenia de este trastorno no ha sido bien aclarada aún, pero algunos autores sugieren la hipótesis de que el propio HIV puede comportarse como un virus cardiopatogénico24-26. Cohen et al,26 en un estudio clinicopatológico, señalan la asociación entre MD y sida. Del mismo modo, Humelman et al27 comprueban elevada incidencia de MD en un estudio ecocardiográfico en el que evaluaron a 70 pacientes con sida. Ocho presentaron dilatación ventricular izquierda con reducción de la contractilidad miocárdica en comparación con ninguno de los pacientes del grupo control. En esta serie, el signo ecocardiográfico más común de disfunción ventricular izquierda fue el acortamiento de la fracción de eyección en relación con la reducción de la contractilidad del miocardio y la dilatación de la pared ventricular izquierda. Fink et al6 comprueban anormalidades ecocardiográficas en 15 pacientes con sida con un 20% de hipoquinesia del ventrículo izquierdo. Finalmente, Rafanti et al28 describen alteraciones ecocardiográficas y electrocardiográficas en 9 de 12 pacientes evaluados, 5 de los cuales presentaron disfunción ventricular significativa. Barbaro et al,29en un estudio que incluyó a 952 pacientes seguidos durante un tiempo promedio de 60 ± 5.3 meses, comprueban MD en un 8% de los sujetos evaluados. Los investigadores señalan que, si bien se ha descripto una asociación entre el uso de zidovudina y el desarrollo de MD, el grado de inmunodeficiencia parece tener un papel central en la patogenia de esta cardiopatía. De hecho, los autores destacan que la incidencia de MD fue menor en aquellos sujetos con recuentos de linfocitos T CD4+ inferiores a 300 cél/µl. En esta serie se detectó el genoma del HIV en el 76% de los pacientes con MD y en el 57% de aquellos con miocarditis, lo cual lleva a los autores a postular una acción patogénica directa del retrovirus y una relación entre el proceso inflamatorio y la MD. El hecho de que no se halla detectado el genoma viral en el 43% de los pacientes con miocarditis hace pensar en que podrían tener un rol patogénico otros virus cardiotropos, particularmente Coxsackie grupo B, que los autores detectaron en el 36.5% de los pacientes con miocarditis.
Miocarditis Es una causa importante de disfunción ventricular en pacientes con sida. Su prevalencia en estudios de autopsias fue de un 46%23,25 y en más del 80% de los casos no pudo encontrarse una etiología específica. En el 20% restante los estudios han demostrado el compromiso miocárdico por patógenos oportunistas (virus, protozoarios, bacterias y hongos). El cuadro histológico predominante muestra la existencia de infiltrados inflamatorios inespecíficos sin necrosis ni daño de los miocitos.7,30,31 La observación de infiltrados inflamatorios mononucleares sugiere una etiología viral para la miocarditis asociada con el sida, pero también puede ser el reflejo de un proceso autoinmune. En este sentido se ha comprobado la existencia de inclusiones intranucelares características de virus herpes en algunos pacientes;32,33 y la infección por CMV también se ha relacionado con el desarrollo de necrosis sin inflamación.34Baroldi et al35 describen una forma de miocarditis con infiltrados linfocitarios focales que atribuyen a una complicación por acción directa del HIV.Okoshi et al36 comprueban una incidencia de infiltrado inflamatorio miocárdico sin etiología definida en un 34% de 73 autopsias. Los autores también señalan la existencia de una marcada atrofia de las fibras miocárdicas con o sin lipomatosis. En un estudio que incluyó 50 autopsias, Hadad Herdy et al37 comprueban 33 casos de miocarditis cuyos agentes etiológicos pudieron detectarse en 21: 11 casos fueron provocados por Toxoplasma gondii, 7 por Cryptococcus neoformans y 3 por CMV. En 12 casos los autores no pudieron identificar el agente causal. Lewis W,1 en un estudio de 115 autopsias comprueba miocarditis intersticial en 32% de los casos y SK con invasión del miocardio en 4 sujetos.Con frecuencia, la miocarditis puede preceder a la aparición de MD.38 Anderson y Virmani39 señalan la naturaleza multifactorial de la miocarditis asociada con el sida. Según los autores, la base fisiopatogénica de este trastorno sería la destrucción de miocitos cardíacos consecutiva al espasmo microvascular con posterior necrosis, o mecanismos mediados por la inmunidad humoral o fenómenos autoinmunes. La prevalencia de miocarditis en pacientes con sida es muy variable. Un estudio escandinavo que incluyó 60 autopsias mostró miocarditis en 42%, fibrosis miocárdica difusa en 60% y dilatación y/o hipertrofia del ventrículo izquierdo en un 38%.40 Más recientemente, un estudio de 100 autopsias efectuado en Puerto Rico mostró cambios histopatológicos cardiovasculares en el 32% de los pacientes. Todos ellos eran adictos a drogas endovenosas (ADEV) y la miocarditis intersticial con infiltrados mononucleares asociados a necrosis miocárdica fueron los hallazgos predominantes.41 La ADEV, especialmente a cocaína, parece ser el factor de riesgo predominante para el desarrollo de miocarditis. Los estudios histopatológicos demuestran la influencia de esta conducta de riesgo en la aparición de esta complicación.1,42,43 De hecho, existe una elevada prevalencia de miocarditis idiopática y MD en pacientes ADEV no infectados por el retrovirus.44-46 En otras series de autopsias, la prevalencia de miocarditis fue de 52%.47. Roldán et al48 comprueban miocarditis con necrosis e infiltrados linfocitarios en 17 de 54 autopsias. Finalmente, en un estudio retrospectivo que incluyó más de 500 biopsias de miocardio, el hallazgo más frecuente fueron los infiltrados mononucleares intersticiales en un 16% de las muestras.
El HIV como causa de MD y miocarditis El HIV-1 no ha sido aceptado universalmente como agente etiológico de MD en pacientes con sida. Sin embargo, estudios clínicos y de laboratorio permiten suponer que el retrovirus tiene un papel importante en el desarrollo de estas complicaciones. Grody W et al49 demuestran la existencia de partículas de HIV por hibridización in situ en 24% de las muestras de miocardio analizadas. Otros autores50,51 también comprueban la presencia del HIV-1 en el miocardio. En otros estudios en cambio, no se pudo demostrar señales del HIV por hibridización in situ en el miocardio de estos pacientes52. Diversos trabajos sugieren importantes alteraciones en la función sistólica y diastólica del ventrículo izquierdo en pacientes infectados por el retrovirus. Foug et al53 señalan que, a pesar de que las anormalidades cardíacas tienen elevada prevalencia en el sida, no existe una correlación clínica concomitante con ellas. Finalmente, Calabrese et al54 ponen en evidencia la infección por HIV-1 del miocardio en pacientes con sida y MD por PCR y cultivo del HIV-1 del material obtenido por biopsia endocárdica.
Compromiso del endocardio Se presenta bajo 2 formas clínicas principales: la endocarditis infecciosa (EI) y la endocarditis trombótica no bacteriana (ETNB). La ETNB, también conocida como endocarditis marántica, es poco frecuente. Afecta a individuos con enfermedad HIV/sida avanzada y se asocia con 2 complicaciones: la embolización de fragmentos de la vegetación y la infección secundaria de éstas.55 El síndrome constitucional asociado con el sida constituye un factor de riesgo para esta complicación.7 Desde el punto de vista histopatológico, la ETNB se caracteriza por vegetaciones friables compuestas por paquetas, fibrina y células inflamatorias que pueden comprometer cualquiera de las 4 válvulas cardíacas pero son más comunes en el corazón izquierdo. Los émbolos cerebrales, pulmonares o que obstruyen las arterias coronarias originados a partir de una ETNB pueden causar muerte súbita o accidente cerebrovascular. El diagnóstico de esta complicación es poco frecuente durante la vida de los pacientes, pero su incidencia es mayor en estudios de autopsia. Los hallazgos ecocardiográficos consisten en muy pequeñas vegetaciones valvulares.7La forma más común del compromiso del endocardio es la EI, cuya presencia se relaciona con la ADEV y no con la infección por el retrovirus. El consumo de cocaína constituye un factor de riesgo independiente para el desarrollo de EI y más importante que con el consumo de otras drogas de uso ilícito. Este hecho se explicaría por la capacidad de la cocaína para inducir lesiones vasculares y valvulares que predisponen a la infección bacteriana. La localización predominante es la válvula tricúspide (90% de los casos aproximadamente) (figura 4), con un 5% de compromiso del corazón izquierdo y un 5% de lesiones mixtas. El compromiso de la válvula pulmonar es muy raro (figura 4). INSERTAR LA FIGURA 4Figura 4. Ecocardiograma correspondiente a un paciente adicto a drogas endovenosas, HIV positivo, con endocarditis bivalvular derecha (tricuspídea y pulmonar) por Staphyloccoccus aureus. Staphylococccus aureus y Staphylococcus epidermidis (figura 5) son los agentes etiológicos en más del 80% de los casos,56-59 seguidos por Streptococcus sp., bacilos gramnegativos y hongos de género Candida. INSERTAR LA FIGURA 5Figura 5. Tromboembolismo pulmonar séptico en un paciente con endocarditis tricuspídea por Staphyloccoccus aureus.Corti et al analizaron 52 episodios de EI en ADEV, HIV-1 seropositivos. Los autores obtuvieron desarrollo de S. aureus y S. epidermidis en 75% de los casos.59 El pronóstico de esta endocarditis derecha es en general bueno, y la mortalidad no llega al 10%. En la serie evaluada por Corti et al, la mortalidad fue del 13% durante el periodo agudo de la enfermedad.59
Hipertensión pulmonar En la mayoría de los casos, la hipertensión pulmonar que se observa en estos pacientes es secundaria a las múltiples infecciones oportunistas que comprometen el parénquima pulmonar, principalmente la neumonía por Pneumocystis carinii (PCP). El primer caso de hipertensión pulmonar y «cor pulmonale» en un paciente con sida fue descrito por Himelman et al.60 Posteriormente Anderson et al,47 en un estudio de necropsias, señalan la existencia de dilatación del ventrículo derecho en pacientes con PCP y CMV. Lewis W1 encuentra un 15% de pacientes con dilatación ventricular derecha en estudios necrópsicos. En algunos casos, la hipertensión pulmonar resulta idiopática y puede responder al daño endotelial secundario a sustancias vasoactivas y citoquinas que condicionan un incremento de la resistencia vascular pulmonar.61 El pronóstico de estos pacientes es pobre y la mortalidad resulta elevada a corto plazo.62
Neoplasias El compromiso cardíaco por el SK es relativamente frecuente; se lo detecta en autopsias con una prevalencia de entre el 20% y el 25%. Esta neoplasia muestra una especial predilección por el epicardio y la grasa subepicárdica, y con menor frecuencia compromete el endocardio.43,63 Generalmente cursa en forma asintomática desde el punto de vista clínico y el diagnóstico se hace posmortem. Lewis W,1 en un análisis de los hallazgos cardíacos en 115 autopsias, comprueba 7 casos de SK, en 3 de ellos había comprometido el epicardio y en 4 la neoplasia se había extendido al endocardio. El autor también pudo advertir la invasión de las arterias coronarias en sus capas media y adventicia por la neoplasia.En cambio el compromiso cardiaco por los linfomas es poco frecuente y suele observarse en el contexto de la diseminación de linfomas sistémicos, siendo raros los tumores cardíacos primarios.64,65 Se trata, en general, de linfomas no Hodgkin (LNH), de fenotipo B, de alto grado, que afectan predominantemente el pericardio con variable infiltración del miocardio. Suelen evolucionar en forma silente desde el punto de vista cardiológico aunque, en ocasiones, se han descripto casos de insuficiencia cardíaca y taponamiento cardíaco.
Complicaciones asociadas con el uso de cocaína
Infarto agudo de miocardio y fenómenos isquémicos En 1982 Coleman et al66 publican por primera vez la relación existente entre el uso de cocaína y la aparición de isquemia e infarto agudo de miocardio (IAM). Posteriormente, numerosas publicaciones confirman esta asociación. La aparición de estas complicaciones es independiente de la dosis, la vía de administración y la frecuencia del consumo. Las complicaciones cardiovasculares en adictos a la cocaína han sido descriptas con el consumo de dosis muy variables que oscilan entre los 200 mg y 2000 mg, e incluso en aquellos que consumen por primera vez. El riesgo de padecer IAM se incrementa en 24 veces durante los 60 minutos posteriores al consumo en personas sin otros factores de riesgo asociados.67,68 El dolor torácico es el motivo de consulta más frecuente entre los cocainómanos que padecen complicaciones cardiovasculares. Se trata en la mayoría de los casos de personas jóvenes sin factores de riesgo para arteriosclerosis y sin evidencias de enfermedad coronaria en la angiografía. El electrocardiograma (ECG) presenta anormalidades en el 56% al 84% de los consumidores de cocaína que consultan por dolor torácico.69 Sin embargo, el diagnóstico de IAM asociado con el uso de cocaína no siempre resulta sencillo ya que la elevación de los niveles plasmáticos de creatinfosfoquinasa (CPK) se comprueba en el 50% de los adictos a cocaína sin IAM. Esta elevación de la CPK sería consecuencia de fenómenos de rabdomiólisis.70,71 En estos casos, el dosaje de la concentración de troponina resulta más sensible y específico. La patogenia del IAM en relación con el consumo de cocaína es multifactorial e incluye la vasoconstricción de las arterias coronarias que acompaña al consumo, el incremento en la demanda de oxígeno por el miocardio y finalmente mayor agregación plaquetaria con formación de trombos. De esta forma, la cocaína aumenta el consumo de oxígeno del miocardio fundamentalmente por 3 mecanismos: aumento de la frecuencia cardíaca, hipertensión arterial e incremento de la contractilidad del ventrículo izquierdo. Por este motivo, aquellos cocainómanos con enfermedad arterial coronaria previa presentan mayor riesgo de padecer eventos isquémicos en comparación con quienes no padecen coronariopatía. La baja incidencia de complicaciones cardiovasculares se debe, en parte, a que la mayoría de los pacientes son jóvenes. Sin embargo, se comprueban arritmias ventriculares en un 4% a 16% de los IAM en adictos a cocaína, un 5% a 7% de insuficiencia cardíaca congestiva y un 2% de mortalidad. La mayor parte de estas complicaciones ocurren dentro de las 12 horas de la consulta. La vasoconstricción de las arterias coronarias es uno de los fenómenos más importantes asociados con el uso de cocaína; esta respuesta es el resultado de la estimulación de los receptores a adrenérgicos y, por lo tanto, puede revertirse con la administración de antagonistas a adenérgicos como fentolamina y se exacerba con la administración de ß bloqueantes como el propranolol. El otro mecanismo involucrado en este proceso es el incremento en la síntesis de endotelina (potente vasoconstrictor) y la disminución en la producción de óxido nítrico (potente vasodilatador) inducidos por la cocaína72-74. Además de su efecto vasoconstrictor, la cocaína puede provocar la formación de trombos en las arterias coronarias; la alteración se vincula con un incremento en la agregación plaquetaria y un aumento en la concentración del factor inhibidor de la activación del plasminógeno. La nitroglicerina y el verapamilo son los agentes de elección para utilizar en pacientes con dolor torácico en quienes se sospecha hipertensión arterial y vasoconstricción de arterias coronarias. La aspirina puede administrarse para inhibir la agregación plaquetaria. Finalmente, las benzodiazepinas pueden indicarse para reducir la presión arterial y la frecuencia cardíaca. En relación con la terapia trombolítica, existe poca experiencia en pacientes con IAM asociado al uso de cocaína;75 por esta razón, se la debe indicar con precaución y sólo después que han fracasado otras alternativas terapéuticas.70,76 De acuerdo con las recomendaciones de la Asociación Americana de Cardiología, los agentes de primera línea para el IAM relacionado con el consumo de cocaína son la aspirina, la nitroglicerina y las benzodiazepinas. Las alternativas terapéuticas de segunda línea son el verapamilo y la fentolamina. Los agentes trombolíticos o la angioplastia sólo se recomiendan cuando la oclusión arterial coronaria se demuestre por arteriografía. En esos casos el propranolol está contraindicado.68
Disfunción miocárdica El consumo de cocaína durante un tiempo prolongado se asocia con aparición de hipertrofia del ventrículo izquierdo y disfunción sistólica. En este sentido, numerosas publicaciones describen la aparición de MD en cocainómanos, fenómeno que podría ser reversible, al menos en parte, cuando cesa el consumo.77,78 Bertolet et al,79 al efectuar ventriculografía con radioisótopos, comprueban un 77% de incidencia de disfunción sistólica del ventrículo izquierdo en consumidores de cocaína asintomáticos. Los mecanismos por los que la cocaína compromete la función ventricular izquierda comprenden los fenómenos isquémicos, la estimulación simpática y la producción de citoquinas por las células endoteliales y los leucocitos circulantes que pueden inducir la apoptosis de miocitos.80-84
Arritmias La cocaína puede inducir o exacerbar la aparición de arritmias cardíacas, especialmente cuando existen otras condiciones patológicas. En general, se trata de arritmias ventriculares que se presentan en individuos con consumo prolongado. La aparición de arritmias fatales se relaciona con la existencia de enfermedad miocárdica, hipotensión, hipoxia o IAM.
Compromiso cardíaco relacionado con los fármacos que se utilizan en el tratamiento de la infección por HIV y sus complicaciones
Arritmias En pacientes tratados con antibióticos o antiparasitarios se ha descripto la aparición de torsades de pointes. La pentamidina utilizada por vía endovenosa para el tratamiento de las infecciones por PCP puede asociarse con este trastorno y, además, prolongar el intervalo QT y generar hipokalemia. Estos trastornos suelen ocurrir luego del quinto día de administración y justifican la realización del ECG de control en el tratamiento.85Un efecto similar puede surgir tras la administración de cotrimoxazol por vía endovenosa.86 Las quinolonas de última generación (sparfloxacina y levofloxacina) pueden provocar trastornos de la repolarización y del intervalo QT.87 También pueden aparecer arritmias cardíacas durante la administración endovenosa de anfotericina B.88-90 Las más comunes son la bradicardia sinusal y, con menor frecuencia pero más gravedad, la taquicardia y fibrilación ventricular. Estas complicaciones son más comunes cuando existe compromiso cardíaco previo. Los antifúngicos azólicos (ketoconazol, itraconazol y fluconazol) también pueden producir prolongación del intervalo QT y trastornos en la repolarización.91
Miocardiopatías y miocarditis Se ha descripto la aparición de miocardiopatía en asociación con el uso de dideoxinucleósidos, pero su frecuencia es relativamente baja (1/1 000 pacientes tratados). El trastorno suele retrogradar al suspender la medicación.92 La zidovudina y la didanosina son los fármacos que se asocian con mayor frecuencia a este trastorno. El mecanismo fisiopatogénico sería la toxicidad mitocondrial de estos fármacos en relación con la inhibición de la polimerasa mitocondrial. Histológicamente se observan infiltrados de células mononucleares con destrucción de miocitos. El foscarnet, la anfotericina B, los antimoniales y el interferón Ó pueden inducir la aparición de miocarditis aguda.93,94
Coronariopatías A partir de 1996, con el incremento en el uso de inhibidores de la proteasa (IP) del HIV-1, comienza a publicarse la aparición de IAM en pacientes tratados con estos fármacos antirretrovirales. En un estudio sobre un total de 700 pacientes que recibían IP, 9 (1.3%) presentaron enfermedad coronaria durante el seguimiento de 3 años. Se trataba de pacientes jóvenes, fumadores y con un marcado incremento en los niveles de colesterol y triglicéridos, que al momento del episodio agudo se encontraban asintomáticos desde el punto de vista de su infección por HIV, con una media de linfocitos T CD4+ de 200 ± 104 cél/µl y niveles de viremia = 1.3 log1095-97.Las medidas higiénico-dietéticas asociadas con el tratamiento hipolipemiante suelen revertir los desórdenes metabólicos relacionados con el uso de fármacos antirretrovirales. En caso necesario deberá readaptarse el esquema terapéutico.
Síndrome metabólico y lipodistrofia Los múltiples disturbios metabólicos que pueden comprobarse en los enfermos bajo tratamiento antirretroviral de alta eficacia (HAART, por sus siglas en inglés) deben ser individualizados y eventualmente tratados, incluso con la interrupción o modificación del esquema terapéutico. El síndrome metabólico incluye aparición de hiperlipidemia, especialmente hipercolesterolemia e hipertrigliceridemia, aumento de la resistencia periférica a la insulina con hiperglucemia y diabetes y, con menor frecuencia, hiperuricemia. La dislipidemia puede favorecer la aparición prematura de manifestaciones de enfermedad cardiovascular y ataques cardíacos. En este sentido, Pierard et al,98 en un seguimiento de pacientes tratados con IP durante más de un año, comprobaron que los niveles de triglicéridos se duplicaron y el colesterol total y el asociado a lipoproteínas de baja densidad (LDLc) aumentaron en un 50%. Una de las alteraciones comprobada por estos autores fue el incremento de lipoproteína A (LPa). Los autores también observaron que esos trastornos se asociaron con mayor frecuencia al uso de ritonavir en comparación con indinavir o nelfinavir. En cambio, Walli et al,99 en un estudio que incluyó 67 pacientes, señalan que el aumento de la resistencia periférica a la insulina y la diabetes se asocian con mayor frecuencia con el uso de indinavir. Una conclusión importante del estudio de Walli et al es que la hipertrigliceridemia inducida por IP resultó mucho más marcada en aquellos sujetos en los que estos fármacos indujeron intolerancia a la glucosa. Martinez et al100 señalan que la hiperinsulinemia es una consecuencia del incremento en la producción de esta hormona en relación con los niveles de péptido C circulante, pero también de una disminución del clearance, lo que origina una alteración del índice de insulinorresistencia. El último elemento de este síndrome metabólico está constituido por la lipodistrofia periférica, caracterizada por pérdida de grasa subcutánea en la cara (especialmente pómulos), piernas, glúteos y parte superior del tronco. Estas manifestaciones se acompañan de venas prominentes en brazos y piernas, aumento de la circunferencia abdominal, depósito de grasa en la región dorsocervical posterior («espalda de búfalo»), incremento del volumen mamario en las mujeres, ginecomastia en los hombres y acúmulos de grasa en la cadena ganglionar abdominal y alrededor de las vísceras.Este síndrome de lipodistrofia periférica, así como las alteraciones metabólicas, se asocian con el uso tanto de IP como de ITRN; su mecanismo patogénico, aún en discusión, se explicaría a través de fenómenos de toxicidad mitocondrial.101-103
BIBLIOGRAFIA
Lewis W. AIDS: cardiac findings from 115 autopsies. Progress in Cardiovasc Diseases 1989;32:207-15.
Mercarini A, Ortona L. Determination of HIV-RNA using in situ hybridization on myocardial tissue. Role of HIV in cardiomyopathy in AIDS. Boll 1st Sieroter Milan 1991;70:457-65.
Rodríguez ER, Nasim S, Hsia J, Sandin, Ferreira A, Hilliard BA, et al. Cardiac myocites and dendritic cells arbor human immunodeficiency virus in infected patients with and without cardiac dysfunction: detection by multiplex nested, polymerase chain reaction in individually microdissected cells from right ventricular endomyocardial biopsy tissue. Am J Cardiol 1991;68:1511-20.
Ewig S, Feshke W, Omran H, Rockstroh JK, Luderitz B. Cardiac manifestation in advanced HIV infection. Dtsh Med Wonchenschr 1994;119:683-9.
Cardoso JS, Miranda AM, Moura B, Gomes MH, Oliveira P, Conde C, et al. Cardiac morbidity in the human immunodeficiency virus infection. Rev Port Cardiol 1994;13:901-11.
Fink L, Reichek N, Sutton M. Cardiac abnormalities in acquired immune deficiency syndrome. Am J Cardiol 1984;54:1161-3.
Kaul S, Fishbein MC, Siegel RJ. Cardiac manifestations of acquired immune deficiency syndrome: A 1991 update. Am Heart Jour 1991;122:535-43.
Autran BR, Gorin I, Lerbowitz M. AIDS in a Haitian woman with cardiac Kaposi´s sarcoma and Whipple´s disease. Lancet 1983;1:767-8.
Steffen HM, Muller R, Schrappe-Bacher M, Fatkenheuer G, Salzberger B, Degenhart S, et al. The heart in HIV-1 infection: preliminary results of a prospective echocardiographic investigation. Acta Cardiol 1990;45:529-35.
Mirri A, Rapezzi C, Iacopi F, Ortolani P, Binetti G, Fabbri M, et al. Cardiac involvement in HIV infection: a prospective, multicenter, clinical and echocardiographic study. Cardiología 1990;35:203-9.
Hecht SR, Berger M, Van Tosh A, Croxson S. Unsuspected cardiac abnormalities in the acquired immunodeficiency syndrome: an echocardiographic study. Chest 1989;96:805-8.
Coudray N, de Zuttere D, Force G, Champetier de Ribes D, Pourny JC, Antony I, et al. Left ventricular diastolic function in asymptomatic and symptomatic human immune deficiency virus carrier: an echocardiographic study. Eur Heart J 1995;16:61-7.
Blanchard DG, Hagenhoff C, Chow LC, McCann HA, Dittrich HC. Reversibility of cardiac abnormalities in human immunodeficiency virus (HIV) infected individuals: a serial echocardiographic study: J Am Coll Cardiol 1991;17:1270-6.
Herberg H, Ulrike I, Lehn M, Bialek R, Redel DA. Cardiac disease in HIV-infected children and adolescents need for early diagnosis and treatment. XI International Conference on AIDS, 1996, Abs (Mo B 1320).
Wilkes MS, Fortin AH, Felix JC, Godwin TA, Thompson WG. Value of necropsy in acquired immunodeficiency syndrome. Lancet 1988;2:85-8.
Marche C, Trophilme D, Mayorga R, et al. Cardiac involvement in aids: a pathological study. International Conference on AIDS, Stockholm 1988;4:403 Abs (7103).
Galli FC, Cheitlin MD. Pericardial disease in AIDS: frequency of tamponade and therapeutic use of pericardiocentesis. J Am Coll Cardiol 1992;19:226.
Dalli E, Quesadad A, Juan G, Navarro R, Paye R, Torma V. Tuberculous pericarditis as the first manifestation of acquired immunodeficiency syndrome. Am Heart J 1987;114:905-6
Reynolds MM, Hecht SR, Berger M, Kolokathis A, Horowitz SF. Large pericardial effusions in the acquired immunodeficiency syndrome. Chest 1992;102:1746-47.
Cegielsky JP, Ramaiya K, Lallinger GJ, Mtulia IA, Mbaga IM. Pericardial disease and human immunodeficiency virus in Dar es Salaam, Tanzania. Lancet 1990;335:209-12.
Steinherz LJ, Broschtein JA, Robins J. Cardiac involvement in congenital acquired immune deficiency syndrome. Am J Dis Child 1986;140:1241-4.
Reilly JM, Cunnion RE, Anderson DW. Frequency of myocarditis in left ventricular dysfunction and ventricular tachycardia in the acquired immunodeficiency syndrome. Am J Cardiol 1988;62:789-93.
Levy WS, Simon GL, Rios JC, Ross AM. Prevalence of cardiac abnormalities in human immunodeficiency virus infection. Am J Cardiol 1989;63:86-9.
Cohen IS, Anderson DW, Virmani R, Reen BM, Macher AM, Sennesh J. Congestive cardiomyopathy in association with the acquired immune deficiency syndrome. N Engl J Med 1986;325:628-30.
Cohen IS. Myocardial dysfunction in the acquired immunodeficiency syndrome. Prog Cardiol 1989;2:169-77.
Himelman R, Chung W, Chernoff D, Schiller N, Hollander H. Cardiac manifestations of human immunodeficiency virus infection: a two-dimensional echocardiographic study. J Am Coll Cardiol 1988;13:1030-6.
Raffanti S, Chiaramida H, Sen P, Wright P, Middleton J, Chiaramida S. Assessment of cardiac function in patients with acquired immunodeficiency syndrome. Chest 1988;93:592-4.
Barbaro G, Di Lorenzo G, Grisorio B, Barabarini G. Incidence of dilated cardiomyopathy and detection of HIV in myocardial cells of HIV-positive patients. Gruppo Italiano per lo studio cardiologico dei pazienti affetti da AIDS. New Engl J Med 1998;339:1093-9.
Klatt EC, Meyer PR. Pathology of the heart in acquired immunodeficiency syndrome (AIDS). Arch Pathol Lab Med 1988;112-114.
Acierno LJ. Cardiac complications in acquired immunodeficiency syndrome (AIDS): a review. J Am Coll Radiol 1989;13:1114-54.
Wink KI, Schmitz H. Cytomegalovirus myocarditis. Am Heart J 1980;100:667-72.
Wilson R, Morris T, Rossel Jr R. Cytomegalovirus myocarditis. Br Heart J 1982;34:856-8.
Myerson D, Hackman RC, Nelson JA, Ward DC, McDougall JK. Widespread presence of histologically occult cytomegalovirus. Hum Pathol 1984;15:430-9.
Hecht SR, Berger M, Tosh AV, Croxson S. Unsuspected cardiac abnormalities in the acquired immune deficiency syndrome. Anechocardiographic study. Chest 1989;96:805-8.
Okoshi MP, Rubens Montenegro M, Botucatu SP. Patologia do coração na aids. Estudio de 73 necropsias consecutivas. Arq Bras Cardiol 1996;66:129-133.
Haddad Herdy GV, Ramos R, Bazin AR, Haddad Herdy A, Sávio Almeida P, Grandeli Ramos AR, et al. Correlação clínicopatológica de 50 casos de síndrome de imunodeficiência adquirida. Estudio retrospectivo. Arq Bras Cardiol 1994;62:95-8.
Levy WS, Varghese PJ, Anderson DW, Leiboff RH, Orenstein JM, Virmani R, et al. Myocardial diagnosed by endomyocardial biopsy in human immunodeficiency virus infection with cardiac dysfunction. Am J Cardiol 1988;62:658-9.
Anderson DW, Virmani R. Emerging patterns of heart disease in human immunodeficiency virus infection. Human Pathol 1990;21:253-9.
Hansen BF. Pathology of the heart in AIDS. A study of 60 consecutive autopsies. APMIS 1992;100:273-9.
Altieri PI, Climent C, Lazala G, Velez R, Torres JV. Opportunistic invasion of the heart in Hispanic patients with acquired immunodeficiency syndrome. Am J Trop Med Hyg 1994;51:56-9.
Lewis W, Grody WW. AIDS and the heart: Review and consideration of pathogenetic mechanisms. Cardiovasc Pathol 1992;1:53-64.
Cammarosano C, Lewis W. Cardiac lesions in acquired immune deficiency syndrome (AIDS). J Am Coll Cardiol 1985;5:703-6.
van Hoeven KH, Segal B, Factor SM. AIDS cardiomyopathy: First rule out other myocardial risks factors. Int J Cardiol 1990;29:35-7.
Factor SM. Acquired immune deficiency syndrome: the heart of the matter. J Am Coll Cardiol 1989;13:1037-8.
Segal BH, Factor SM. Myocardial risks factors other than human immunodeficiency virus infection may contribute to histological cardiomyopathic changes in acquired immune deficiency syndrome. Mod Pathol 1993;6:560-4.
Anderson DW, Virmani R, Reilly JM, O’Leary T, Cunnion RE, Robinowitz M, et al. Prevalent myocarditis at necropsy in the acquired immunodeficiency syndrome. J Am Coll Cardiol 1988;11:792-9.
Roldan EO, Moskowitz L, Hensley GT. Pathology of the heart in acquired immunodeficiency syndrome. Arch Pathol Lab Med 1987;11:943-6.
Grody WW, Cheng L, Lewis W. Infection of the heart by the human immunodeficiency virus. Am J Cardiol 1990;66:203-6.
Lipshultz SE, Fox CH, Perez-Atayde AR, Sanders SP, Colan SD, McIntosh K, et al. Identification of human immunodeficiency virus-1 RNA and DNA in the heart of a child with cardiovascular abnormalities and congenital acquired immune deficiency syndrome. Am J Cardiol 1990;66:246-50.
Wu AY, Forouhar F, Cartun RW, Berman MM, Shiue ST, Louie AT, et al. Identification of human immunodeficiency virus in the heart of a patient with acquired immunodeficiency syndrome. Mod Pathol 1990;3:625-30.
Beschorner WE, Baughman K, Turnicky RP, Hutchins GM, Rowe SA, Kavanaugh-McHugh AL, et al. HIV-associated myocarditis. Pathology and immunopathology. Am J Pathol 1990;137;1365-71.
Fong IW, Howard R, Elzawi A, Simbul M, Chiasson D. Cardiac involvement in human immunodeficiency virus-infected patients. J Acquire Immune Defic Syndr Hum Retrovirol 1993;6:380-5.
Calabrese LH, Proffitt MR, Yen-Lieberman B, Hobbs RE, Ratliff NB. Congestive cardiomyophathy and illness related to the acquired immunodeficiency syndrome (aids) associated with isolation of retrovirus from myocardium. Ann Intern Med 1987;107:691-2.
Sobrino Márquez JM, Martinez García T. Afectación cardiovascular en el síndrome de inmunodeficiencia adquirida. Aproximación diagnóstica. Rev Lat Cardiol 1997;18:155-7.
Small PM, Chambers HF. Vancomycin for Staphylococcus aureus endocarditis in intravenous drug abusers. Antimicrob Agents Chemoter 1990;34:1227-31.
Fortun J, Pérez-Molina JA, Anon MT, Martinez-Beltran J, Loza E, Guerrero A. Right-sided endocarditis caused by Staphylococcus aureus in drug abusers. Antimicrob Agents Chemoter 1995;39:525-8.
Chambers HF, Miller T, Newman MD. Right sided Staphylococcus aureus endocarditis in intravenous drug abusers: two-week combination therapy. Ann Intern Med 1988;109:619-24.
Corti ME, Marino R, Soto I, Esquivel P, Villafañe F, Couto E, et al. Análisis de 52 episodios de endocarditis infecciosa en pacientes ADEV con enfermedad debida al HIV-1. Rev Panam Infectol 1998;2:21-5.
Himelman RB, Dohrman M, Goodman P, Schiller NB, Strarksen NF, Warnock M, et al. Severe pulmonary hypertension and cor pulmonale in the acquired immunodeficiency syndrome. Am J Cardiol 1989;64:1396-9.
Merino Muñoz D. Tratamiento de la cardiopatía en el paciente VIH. Rev Lat Cardiol 1997;18:158-61.
Cheitlin MD. Cardiovascular complications of HIV infection. En: Sande MA, Volberding PA, eds. The medical management of AIDS. Phiuladelphia: WB Saunders 1990;332-4.
Silver MA, Martcher AM, Reitchert CM. Cardiac involvement by Kaposi's sarcoma in acquired immunodeficiency syndrome (AIDS). Am J Cardiol 1984;53:983-5.
Constantino A, West ET, Gupta M, Longhmanee F. Primary cardiac lymphoma in a patient with acquired immunodeficiency syndrome. Cancer 1987;60:2801-5.
Goldfarb A, King C, Rosenzweig BP, Feit F, Kamat BR, Rumanick WM, et al. Cardiac lymphoma in the acquired immunodeficiency syndrome. Am J Heart 1989;118:1340-4.
Coleman DL, Ross TF, Naughton JL. Myocardial ischemia and infarction related to recreational cocaine use. West J Med 1982;136:444-6.
Mittleman MA, Mintzer D, Maclure M, Tofler GH, Sherwood JB, Muller JE. Triggering of myocardial infarction by cocaine. Circulation 1999;99:2737-41.
Lange RA, Hillis LD. Cardiovascular complications of cocaine use. N Engl J Med 2001;345:351-8.
Hollander JE, Hoffman RS, Gennis P, Fairweather P, Feldman JA, Fish SS, et al. Prospective Multicenter evaluation of cocaine-associated chest pain. Acad Emerg Med 1994;1:330-9.
Gitter MJ, Goldsmith SR, Dunbar DN, Sharkey SW. Cocaine and chest pain: clinical features and outcome of patients hospitalized to rule out myocardial infarction. Ann Intern Med 1991;115:277-82.
Hollander JE, Levitt MA, Young GP, Briglia E, Wetli CV, Gaward Y. Effect of recent cocaine use in the specificity of cardiac markers for diagnosis of acute myocardial infarction. Am Heart J 1998;135:245-52.
Lange RA, Cigarroa RG, Yancy CW Jr, Willard JE, Popma JJ, Sills MN, et al. Cocaine-induced coronary-artery vasoconstriction. N Engl J Med 1989;321:1557-62.
Lange RA, Cigarroa RG, Flores ED, McBride W, Kim AS, Wells PJ, et al. Ostentation of cocaine-induced coronary vasoconstriction by beta-adrenergic blockade. Ann Intern Med 1990;112:897-903.
Wilbert-Lampen U, Selloinger C, Zilkwer T, Arendt RM. Cocaine increases the endothelial release of immunoreactive endothelin and its concentration in human plasma and urine: reversal by coincubation with sigma-receptor antagonists. Circulation 1998;98:385-90.
Hollander JE, Burstein JL, Hoffman RS, Shih RD, Wilson LD. Cocaine-associated myocardial infarction: clinical safety of thrombolyitc therapy. Chest 1995;107:1237-41.
Hoffman RS, Hollander JE. Thrombolytic therapy and cocaine induced myocardial infarction. Am J Emerg Med 1996;14:693-5.
Wiener RE, Lockhart JT, Schwartz RG. Dilated cardiomyopathy and cocaine abuse: report of two cases. Am J Med 1986;81:699-701.
Chokshi SK, Moore R, Pandian NG, Isner JM. Reversible cardiomyopathy associated with cocaine intoxication. Ann Intern Med 1989;111:1039-40.
Bertolet BD, Freund G, Martin CA, Perchalsky DL, Williams CM, Pepine CJ. Unrecognized left ventricular dysfunction in an apparently healthy cocaine abuse population. Clin Cardiol 1990;13:323-8.
Tazelaar HD, Karch SB, Stephens BG, Billingham ME. Cocaine and the heart. Hum Pathol 1987;18:195:9.
Virmani R, Robinowitz M, Smialek JE, Smyth DF. Cardiovascular effects of cocaine: an autopsy of 40 patients. Am Heart J 1988;115:1068-76.
Mao JT, Zhu LX, Sharama S, Chen K, Huang M, Santiago SJ, et al. Cocaine inhibits human endothelial cell IL-8 production: the role of transforming growth factor-beta. Cell Immunol 1997;181:38-43.
Besse S, Assayag P, Latour C, Janmot C, Robert V, Delcayre C, et al. Molecular characteristics of cocaine induced cardiomyopathy in rats. Eur J Pharmacol 1997;338:123-9.
Xiao Y, He J, Gilbert RD, Zhang L. Cocaine induces apoptosis in fetal myocardial cells through a mitochondria-dependent pathway. J Pharmacol Exp Ther 2000;292:8-14.
González AH, Sager PT, Akil B, Rahgimtoola SH, Bhan Dari AK. Pentamidine-induced "torsades de pointes". Am Heart J 1991;122:1489-92.
Lopez JA, Harold JG, Rosenthal MC, Osevan DS, Schapira JN, Peter T. QT-prolongation and "torsades de pointes" after administration of trimethroprim-sulfamethoxazole. Am J Cardiol 1986;59:376-7.
Samaha FF. QTc interval prolongation and polymorphic ventricular tachycardia in association with levofloxacin. Am J Med 1999;107:528:9.
Bowler WA, Weiss PJ, Hill HE. Risks of ventricular dysrhytmia during 1-hour infusions of Amphotericin B in patients with preserved ventricular function. Antimicrob Agents Chemoter 1992;36:2542-3.
Solar JA, Ibáñez L, Zuazu J, Julia A. Bradycardia after rapid intravenous infusion of amphotericin B. Lancet 1993;431:372-3.
Walker R, Milford D, Derbyshire P. Bradycardia after amphotericin B, irradiation and anthracycline. Lancet 1992;2:380.
Gregg CR. Drug interactions and antiinfective therapies. Am J Med 1999;106:227-37.
Monsuez JJ, Gallet B, Escaut L, Vayre F, Pulik M, Charniot JC. Complications cardiaques des medicaments au cours de l’infection par le VIH. Archives des Maladies du Coeur et des Vaisseaux 2000;93:835-40.
Brown DL, Sather S, Cheitlin MD. Reversible cardiac dysfunction associated with foscarnet therapy for cytomegalovirus esophagitis in an AIDS patient. Am Heart J 1993;125:1439-41.
Dayton LR, Walker RE, Kovacs JA, Herpin B, Parker M, Masur H. Reversible cardiac dysfunction associated with interferon alpha therapy in AIDS patients with Kaposi´s sarcoma. N Engl J Med 1989;321:1246-9.
Gallet B, Chedin P, Pulik M. Complications cardiovascular chez les patients infectés par le VIH: les antiprotéases sont-eeles en cause. STV 1999;11;:511-6.
Monsuez JJ, Gallet B, Escaut L, Vayre F, Charniot JC, Pulik M et al. Clinical outcome after acute coronary events in patients treated with HIV-protease inhibitors. Eur Heart J 2000;21:2079-2080.
Flynn T, Bricker LA. Myocardial infarction in HIV-infected men receiving protease inhibitors. Ann Intern Med 1999;131:548.
Périard D, Telenti A, Sudre P, Cheseaux JJ, Halfon P, Reymond M, et al. Atherogenic dyslipidemia in HIV-infected individuals treated with protease inhibitors. Circulation 1999;100:700-5.
Walli R, Herfort O, Michl GM, Demant T, Jager H, Dieterle C, et al. Treatment with protease inhibitor associated with peripheral insulin resistance and impaired oral glucose tolerance in HIV-infected patients. AIDS 1998;12:167-73.
Martinez E, Casamitjana R, Conget I, Gatell JM. Protease inhibitor- associated hyperinsulinemia. AIDS 1998;12:2077-8.
Carr A, Samaras K, Thorisdottir A, Kaufmann GR, Chisholm DJ, Cooper DA. Diagnosis production and natural course of HIV-1 protease inhibitor-associated liphodystrophy, hyperlipidemia and diabetes mellitus. A cohort study. Lancet 1999;353:2039-9.
Carr A, Samaras K, Chisholm DJ, Cooper DA. Pathogenesis of HIV-1 protease inhibitor associated liphodystrophy, hyperlipidemia and insulin resistance. Lancet 2998;353:2039-9.
Brinkman K, Smeitink JA, Romijn JA, Reiss P. Mitochondrial toxicity induced by nucleoside-analogue reverse-transcriptase inhibitors is a key factor in the pathogenesis in antiretroviral therapy-related liphodystrophy. Lancet 1999;354:1112-5.
Conclusión breve
Principal: Cardiología, 