PROGRESION DE LA ENFERMEDAD EN NIÑOS CON INFECCION VERTICAL POR HIV

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RESUMEN

A pesar de la baja tasa actual de transmisión vertical del HIV en Europa, aún vive un número sustancial de niños infectados por esta vía, como resultado de la progresión tardía de la enfermedad gracias al manejo terapéutico efectivo. Se presentan los datos de los niños con infección vertical por HIV incluidos y controlados desde el nacimiento en el Estudio Colaborativo Europeo. Alrededor del 15% de los niños infectados progresará a la categoría C del Centers for Disease Control and Prevention (CDC) y morirá antes del primer año. Esta cifra alcanza al 46% a los 10 años. La mayoría de los infectados se encuentra bien durante la mayor parte del tiempo, independientemente de la administración de terapia antirretroviral (TAR). No obstante, la TAR iniciada antes del desarrollo de enfermedad grave se asoció con progresión significativamente más lenta, y cuanto más sano se encontraba el paciente en el momento de iniciar el tratamiento mayor era la sobrevida. El estado inmunológico no reflejó el estadio clínico en ninguna edad. En un subgrupo se investigaron los perfiles de carga viral: el ARN de HIV alcanzó un pico máximo alrededor de los 3 meses de vida, declinando gradualmente a partir de entonces. La distribución a lo largo del tiempo fue diferente en niñas y en varones. El manejo de los niños infectados con HIV es complejo, incluyendo la necesidad de hallar un equilibrio entre el tratamiento efectivo y la calidad de vida. A medida que estos pacientes vayan alcanzando la adolescencia se requerirán servicios y apoyo adicionales. Palabras clave: infección por HIV adquirida por transmisión vertical, carga viral, Europa, historia natural. ABSTRACT

Despite the current low rate of vertical transmission of HIV, there are a substantial number of children living with HIV infection in Europe, as a result of delayed disease progression through effective therapeutic management. Data on vertically-infected children enrolled and followed from birth in the European Collaborative Study are presented. Although an estimated 15% of infected children will progress to CDC category C or die before age one, reaching 46% by 10 years, most infected children were well most of the time, regardless of receipt of antiretroviral therapy (ART). However, ART started before serious disease had developed was associated with significantly slower progression and the healthier the child at treatment initiation, the longer they lived. Immune status did not reflect clinical stage at any age. RNA viral load patterns over age were investigated for a subset of children: viral load peaked at around 3 months of age, gradually declining thereafter, and there was a different pattern over age in girls compared with boys. The management of children with HIV infection is complex, including the need to find a balance between effective therapy and quality of life. As these children enter adolescence, further support and services will be required. Key words: vertically acquired HIV infection, viral load, Europe, natural history. INTRODUCCION

Desde la introducción exitosa de intervenciones para reducir el riesgo de transmisión del HIV de la madre al hijo, las tasas de transmisión vertical han descendido a 2% o menos.¹ Aunque el número de niños así infectados nacidos el año pasado en Europa es pequeño, con el retraso en la progresión de la enfermedad y la mayor sobrevida debido al uso generalizado de terapia antirretroviral altamente activa (HAART),² el número de niños infectados que actualmente vive en Europa es sustancial.³ Su manejo se complica cada día más por la mayor disponibilidad de opciones para el tratamiento antirretroviral y porque muchos están aproximándose a la adolescencia.El cuadro clínico de la infección vertical por HIV cubre un amplio espectro, que complica la distinción entre eventos clínicos adversos asociados con el tratamiento antirretroviral y los síntomas relacionados con el virus. El esquema de clasificación de 1994 del Centers for Disease Control y Prevention (CDC) de EE.UU. para pacientes pediátricos⁴ ha sido extensamente utilizado, no sólo para controlar el número de niños con enfermedad grave en cualquier estadio sino también en el análisis de datos de estudios de cohortes y registros de vigilancia.^5-7 Mediante este sistema, la historia natural de la infección por HIV adquirida verticalmente en niños es descripta por las proporciones acumulativas de niños infectados en quienes alguna vez se diagnosticó enfermedad grave (clase C del CDC) o fallecieron. No obstante, aunque es probable que los síntomas relacionados con el HIV sean intermitentes, poco se sabe acerca del patrón de la enfermedad durante los primeros 10 o 15 años de vida y, en particular, sobre la dinámica de la carga de ARN viral y de cualquier asociación entre el estado clínico y el cuadro inmunológico.⁵ Además, el número de niños con infección vertical que sobreviven hasta la adolescencia está aumentando rápidamente, pero se han publicado pocos informes sobre la presencia de síntomas relacionados con el HIV en estos jóvenes.Actualmente, el tratamiento antirretroviral para retrasar la progresión suele iniciarse en etapas tempranas de la enfermedad, si bien se observan amplias variaciones entre los países y aun en un mismo país.^8-10 Por lo tanto, la descripción del patrón de la enfermedad en niños infectados verticalmente se ha complicado por el uso generalizado -y rápidamente cambiante- de la terapia antirretroviral y la variación en el momento de su iniciación. EL ESTUDIO COLABORATIVO EUROPEO

En el Estudio Colaborativo Europeo (ECE), los niños nacidos de madres infectadas con HIV son incluidos prospectivamente al nacer y controlados de acuerdo con un protocolo estándar. El ECE se inició en 1986 y, por lo tanto, constituye una oportunidad única para describir la progresión de la enfermedad y el conjunto de síntomas a lo largo del tiempo, así como también para investigar los niveles de carga viral a largo plazo. A diferencia de la práctica habitual, asignamos una categoría de la clasificación del CDC en cada visita, sobre la base de la información obtenida sobre síntomas y signos,⁴ con el fin de permitir la reclasificación de acuerdo al estado clínico cambiante. Los grados de supresión inmunológica normal (categoría 1), moderada (categoría 2) y severa (categoría 3) fueron analizados de acuerdo con los recuentos o porcentajes de células CD4 apropiados para la edad en el momento de la evaluación. Describimos las manifestaciones clínicas, inmunológicas y virológicas; además, investigamos el efecto de la terapia antirretroviral y de los cambios producidos en el tratamiento a lo largo del tiempo. PROGRESIÓN DE LA ENFERMEDAD EN NIÑOS CON INFECCIÓN VERTICAL

Sobre la base de este abordaje novedoso de los datos del ECE, se estimó que alrededor del 15% de los niños infectados progresará a enfermedad grave o morirá antes del primer año (tabla 1), pero que la mayoría de los niños infectados, independientemente de su tratamiento con TRA, se encuentra bien la mayor parte del tiempo. Casi el 50% de los niños infectados habrá progresado a enfermedad grave (categoría C del CDC) o fallecido alrededor de los 10 años (tabla 1). INSERTAR LA TABLA 1En general, la progresión de la enfermedad es más lenta entre el primer año y los 5 años que en los primeros 12 meses, y más aún, entre los 5 y los 10 años. Menos del 10% de los niños infectados se mantendrá asintomático durante los primeros 5 años. Tasas similares de progresión de la enfermedad durante los primeros 5 años de vida fueron descriptas en un análisis anterior sobre los datos combinados del ECE y estudios de cohortes franceses.⁵ No obstante, en el análisis actualizado se observa una progresión más lenta a enfermedad clínica grave en el primer año de vida (15% versus 20%), debido al uso creciente de terapia antirretroviral en fases más tempranas de la infección y a la indicación de profilaxis antirretroviral contra la transmisión vertical, que disminuye el número de pacientes con progresión rápida. Algo menos del 20% de los niños tendrá evidencias de deficiencia inmunológica grave alrededor del primer año de edad, y el 75% a los 10 años, pero el estado inmunológico global refleja escasamente la condición clínica.Los niños nacidos después de 1994, cuando se puso en práctica la recomendación de iniciar tempranamente el tratamiento antirretroviral más activo y se generalizó la profilaxis con zidovudina,¹¹ tuvieron menor riesgo de progresión que los nacidos antes de esa fecha. Por ejemplo, al año de vida, más del 25% de los nacidos antes de 1989 había progresado a la categoría C, en comparación con sólo 5% en los nacidos después de 1995. En general, casi un tercio de los niños no tratados habrá progresado al estadio de enfermedad grave o fallecido al cumplir el primer año. El tratamiento iniciado antes del desarrollo de enfermedad grave se asoció con una progresión significativamente más lenta. Cuanto más sano se encontraba el niño en el momento de iniciar la medicación, mayor era la sobrevida: 90% de los que se encontraban asintomáticos al inicio del tratamiento aún vivían 5 años después, en comparación con sólo 25% de los que presentaban enfermedad grave al comenzar el tratamiento. PRESENCIA DE SINTOMAS RELACIONADOS CON EL HIV EN DIFERENTES EDADES

Aunque se produce la progresión a la clase C del CDC en una proporción sustancial de niños infectados, esta evolución no necesariamente refleja el estado clínico de cada paciente en un momento en particular. En este análisis del ECE utilizamos la clasificación del CDC en cada consulta y describimos en forma transversal el cuadro clínico en cada edad (figura 1). INSERTAR LA FIGURA 1Figura 1. Estado clínico actual de los niños infectados al año, a los 5 y a los 10 años de edad.Demostramos que en la consulta del sexto mes, la mayoría de los niños infectados no presenta síntomas o signos de gravedad y esto se aplica tanto a los tratados con TAR como a los que no recibieron la medicación. Los niños infectados fallecidos aportaron la mayor parte de la información en los primeros 4 años; después de esa edad, el cuadro se relaciona esencialmente con la experiencia de los sobrevivientes. No obstante, la limitación del análisis a los fallecidos por sida mostró un cuadro similar al de la cohorte total, observándose ausencia de síntomas clínicos en alrededor de la mitad de las consultas.Setenta y seis pacientes que aún vivían y se encontraban en seguimiento después de los 5 años fueron incluidos en un análisis retrospectivo que también reveló que la progresión acumulativa convencional de la enfermedad no predice el estado clínico en visitas sucesivas. Con la excepción de un niño que se encontraba en la categoría C en la consulta del quinto año, los pacientes de la categoría N tenían más probabilidades de estar recibiendo tratamiento combinado: 19% (11/58) en esta categoría en comparación con 9% (1/11) y ninguno en la categoría B. La revisión retrospectiva del cuadro inmunológico en los niños de 5 años produjo una impresión similar a la del ejercicio clínico. ADOLESCENTES

La infección pediátrica por HIV, transmitida verticalmente de la madre al hijo, actualmente es reconocida como una enfermedad infantil crónica. Aunque muchos niños infectados en los primeros años de la epidemia por HIV fallecieron, un número creciente de los infectados en el período perinatal sobreviven hasta la adolescencia y el comienzo de la vida adulta. En el ECE, el grupo de pacientes con infección perinatal que sobrevivió más de 10 años era, a primera vista, un grupo clínicamente heterogéneo y no un conjunto homogéneo de «pacientes con progresión lenta a largo plazo». Aunque más de la cuarta parte había experimentado alguna afección definitoria de sida, otro cuarto se había mantenido asintomático o sólo presentaba síntomas leves de la infección por HIV como linfadenopatías. No obstante, la mayoría (incluyendo aquellos con sida) se encontraba bien y sin síntomas durante la mayor parte del tiempo (en casi las tres cuartas partes de las consultas), a pesar de que el tratamiento HAART recién comenzó a utilizarse de manera generalizada en los últimos 3 años.Este grupo de pacientes mayores en promedio no fue tratado hasta los 5 años, lo que en parte refleja las recomendaciones y la práctica clínica estándar vigentes hace 6 años o más, en la era pre-HAART. Sin embargo, el hecho que tres niños nunca habían recibido tratamiento antirretroviral ilustra la «conducta expectante» individualizada de muchos médicos europeos en el manejo de la progresión de la enfermedad en los niños infectados. La mayoría de los pacientes tratados actualmente reciben HAART. Estos regímenes tienden a afectar la calidad de vida por su complejidad y la necesidad de cumplimiento estricto. Después de la revelación de su estado infeccioso, que en promedio se produce alrededor de los 10 años de edad, los adolescentes infectados pueden asumir la responsabilidad de cumplir ellos mismos el tratamiento y requieren información y apoyo apropiados. NIVEL Y PERFIL DE LA CARGA DE ARN VIRAL SEGÚN LA EDAD

El perfil de la carga viral periférica de ARN de HIV ha sido descripto en diversos estudios, la mayoría de ellos transversales y no siempre tomando en consideración las mediciones repetidas.^12,13 Aunque poco se sabe acerca de los perfiles de carga viral en los niños con infección vertical durante los 10 primeros años de vida, es probable que la dinámica varíe entre los pacientes y en cada niño en particular. Los niveles de los primeros 4-6 meses reflejarían la infección primaria.Con el fin de determinar los perfiles de carga de ARN viral a lo largo del tiempo en niños con infección vertical, teniendo en cuenta las variaciones individuales y entre los pacientes, el tratamiento y el límite de detección de la prueba e investigando posibles diferencias basadas en el sexo, se utilizaron los datos de 118 niños infectados incluidos en el ECE, con 894 mediciones del ARN viral realizadas desde el nacimiento hasta los 15 años de edad.¹⁴ Se demostró que la carga de ARN viral alcanza un pico máximo alrededor de los 3 meses de vida, declinando gradualmente a partir de entonces. El tratamiento combinado con dos drogas o más se asoció con un log₁₀ de la carga viral más bajo en comparación con el valor obtenido en la categoría sin tratamiento/monoterapia (p < 0.001).Se observó interacción significativa del sexo por edad, y el patrón de carga viral en niñas a lo largo del tiempo fue diferente del observado en varones. La carga de ARN viral en niñas alcanzó el pico máximo antes, los valores fueron más elevados y declinaron más bruscamente que en los varones, con un cruce de las respectivas curvas alrededor de los 4 años. Después de esa edad, la carga de ARN viral en las niñas es constantemente más baja que en los varones. Durante el pico, la carga de ARN viral en las niñas es superior a la de varones en un log₁₀ del nivel máximo observado en éstos a la misma edad, mientras que después del cruce de las curvas, la carga viral prevista para las niñas es inferior a la de los varones en un 0.25 a 0.5 del logaritmo de los valores que éstos alcanzan. También se observaron evidencias de una diferencia en el efecto del tratamiento según el sexo; esto sugiere que, en promedio, la terapia se asocia con una mayor disminución de la carga de ARN viral en los varones, en comparación con las niñas. USO DE TERAPIA ANTIRRETROVIRAL EN LOS NIÑOS INFECTADOS

El tratamiento antirretroviral en los niños con infección vertical por HIV continúa siendo un tema controvertido, particularmente en lo que se refiere a su inicio. Se obtuvo información a través de cuestionarios postales acerca de las políticas relacionadas con la TAR en niños en diversos centros pediátricos que participaron en el ECE. Las políticas variaron entre los centros en cuanto al inicio del tratamiento antirretroviral en niños con infección vertical por HIV. En una minoría de instituciones, la política era iniciar el tratamiento triple en cuanto se confirmaba el estado de infección (por lo general, alrededor de los 2 a 3 meses de vida) independientemente del estado clínico o inmunológico o de la carga viral, reflejo de las recomendaciones de EE.UU. Sin embargo, la mayoría retrasaba el inicio del tratamiento hasta que los parámetros inmunológicos, virológicos o clínicos indicaban evidencias de progresión de la enfermedad. Todos los pediatras consultados adherían a una política de iniciar el tratamiento con un régimen de tres drogas, de acuerdo con las evidencias surgidas de estudios de observación en niños, en los cuales el tratamiento triple produce una reducción más acentuada y sostenida de la carga viral que la administración de dos drogas.¹⁵Las principales razones para cambiar el tratamiento mencionadas en los centros consultados fueron el fracaso terapéutico, los problemas de cumplimiento y el desarrollo de efectos secundarios. Para muchos clínicos, la búsqueda de un régimen que aumente al máximo la respuesta viral, con beneficio clínico e inmunológico y menor compromiso de la calidad de vida, es un acto de malabarismo. Aunque no se pueden negar los beneficios del tratamiento antirretroviral combinado en niños infectados con HIV,² los regímenes son complejos e intrusivos para la familia y la vida social. Afrontar estos regímenes, sus efectos secundarios y la interferencia con la vida cotidiana, como la actividad escolar, es un enorme desafío para todos los afectados. LIPODISTROFIA

Los niños infectados en tratamiento con drogas antirretrovirales, como los adultos, tienen riesgo de desarrollar signos de lipodistrofia, aunque no se ha estimado cuantitativamente la magnitud de esta complicación. Se informaron alteraciones en el metabolismo lipídico y de la glucosa, así como también en la distribución de la grasa corporal en niños que recibieron el tratamiento combinado con inhibidores de la proteasa y con inhibidores nucleósidos de transcriptasa inversa.^16,17 Se sugirió que la disfunción mitocondrial podría desempeñar un papel en el desarrollo de la lipodistrofia asociada con la TAR.¹⁸ Esta asociación deberá ser confirmada en grandes estudios y, de ser cierta, será necesario definir el mecanismo causal. El uso de HAART también se asoció con osteoporosis en niños, con aumento de la velocidad de recambio óseo y depleción de la densidad minersal ósea. La severidad de la osteopenia se relacionaría con la lipodistrofia.¹⁹ CONCLUSION

Con el uso más generalizado del tratamiento antirretroviral para retrasar la progresión de la enfermedad en niños, ya no es adecuado hablar de la historia natural de la infección pediátrica por HIV adquirida verticalmente. Por lo tanto, hemos descripto perfiles de la enfermedad en niños tratados y no tratados y agrupamos a los pacientes de acuerdo ccon las recomendaciones terapéuticas. Nuestros resultados demuestran que un subgrupo de niños infectados puede tener buena evolución, aunque el tratamiento no se inicie tempranamente, cuando sobreviven después de la lactancia. No existen evidencias acerca de la existencia de un subgrupo de niños infectados que siempre se encuentran con síntomas graves.El estado inmunológico no reflejó el estadio clínico en ninguna edad y es difícil predecir la progresión de la enfermedad por el estado inmunológico.20 Es probable que la evaluación de este estado por los valores absolutos en cada edad refleje la actividad virológica continua, y la divergencia con respecto a los valores y percentilos determinados para cada edad podría tener mayor relevancia clínica. Las diferencias en la carga de ARN viral a lo largo del tiempo entre varones y niñas no tratados podrían tener consecuencias para las recomendaciones de inicio del tratamiento antirretroviral, pero no se reflejarían en diferencias en la progresión hacia el estadio de enfermedad grave.El enfoque adoptado en los análisis del ECE es más amplio que el utilizado por otros investigadores^5-7,21,22 al asignar una categoría del CDC en cada consulta y se permitió que los niños fueran clasificados en una categoría de menor gravedad cuando mejoraba su estado clínico e inmunológico. De esta manera pudimos demostrar que, en su gran mayoría, los niños infectados (tratados o no) se encuentran asintomáticos durante la mayor parte del tiempo. Estos hallazgos podrían tener consecuencias para la provisión de servicios de salud y educación a estos pacientes.Las intervenciones para reducir la transmisión vertical actualmente están disponibles en Europa y la tasa de transmisión de madre a hijo se redujo en total a menos de 2%.¹. No obstante, aún vive un número sustancial de niños infectados con HIV y su complejo manejo requiere la participación de diferentes profesionales de la salud. Para el cumplimiento del tratamiento no sólo es necesaria la cooperación del niño y su familia, sino también el apoyo sostenido de un equipo profesional multidisciplinario. En los últimos años, el énfasis en la atención de estos pacientes también ha incluido con frecuencia creciente el apoyo psicológico además de la atención clínica.En general se acepta que las considerables ventajas del tratamiento antirretroviral exceden las desventajas de los efectos adversos. No obstante, el hallazgo de diferencias basadas en el sexo en el perfil de ARN a lo largo del tiempo¹⁴ y la interacción con el tratamiento, los informes de casos de anomalías mitocondriales²³ y de lipodistrofia resaltan la importancia de continuar investigando para identificar el momento óptimo para iniciar el tratamiento y combinar las diferentes terapias e intervenciones. AGRADECIMIENTOS

Colaboradores del ECE: Dr. Giaquinto C, Dr. Ruga E y De Rossi A (Universita degli Studi di Padova, Italia); Dr. Grosch-Wörner I (Charite Virchow-Klinikum, Berlín, Alemania); Dr. Mok J (Royal Hospital for Sick Children, Edimburgo, RU), Dr. Johnstone F (Department of Obstetrics, University of Edinburgh, RU); Dr. de José I, Dr. Bates I, Dr. Hawkins F, Dr. Ladrón de Guevara C, Dr. Peña JM, Dr. González García J y Dr. Arribas Lopez JR, Dr. García-Rodríguez MC (Hospital Infantil La Paz, Madrid); Prof. Asensi-Botet F, Dr. Otero MC, Dr. Pérez-Tamarit D, Dr. Ridaura S, Dr. Gregori P y Dr. de la Torre R (Hospital La Fe, Valencia, España); Dr. Scherpbier H, Dr. Kreyenbroek M y Dr. Boer K (Academisch Medisch Centrum, Amsterdam, Holanda); Dr. Bohlin AB, Dr. Belfrage E y Dr. Navér E (Huddinge, Karolinska and Lund University Hospitals, Suecia); Prof. Levy J, Dr. Barlow P, Dr. Hainaut M, Dr. Peltier A y Dr. Wibaut S (Hospital St. Pierre , Bruselas, Bélgica); Dr. Ferrazin A y Prof. Bassetti D (Departamento de Enfermedades Infecciosas, Universidad de Génova, Italia); Dr. De Maria A (Departamento de Medicina Interna, Un iversidad de Génova, Italia); Dr. Gotta G (Departamento de Onstetricia y Ginecología, Unidad de Neonatología, Universidad de Génova, Italia); Dr. Mûr A, Dr. Payà A, Dr. Viñolas M, Dr. López-Vilchez MA, Dr. Rovira y Dr. Carreras R (Hospital del Mar, Universidad Autónoma, Barcelona, España) y Dr. Valerius NH (Hvidovre Hospital, Dianmarca).El Estudio Colaborativo Europeo es una acción concertada de la Comisión Europea (Biomed II PL 97 2007, QLK2-CT-2000-00002). El consejo de Investigación Médica (RU) brindó apoyo al centro coordinador del ECE. BIBLIOGRAFIA

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