Es considerable el interés creciente en la idea de que el estrés oxidativo es responsable en la etiopatogenia de numerosas enfermedades en seres humanos. La evidencia acumulada indica que la formación excesiva de especies reactivas del oxígeno (ROS) y el deterioro del potencial antioxidante, que conducen a lesión celular oxidativa, son mecanismos importantes en la patología de la enfermedad de Graves. Se ha informado que la intensificación de los procesos de peroxidación de lípidos y proteínas cumple un papel en el desarrollo de miopatía y miocardiopatía tirotóxica. La formación excesiva de radicales libres por parte de fibroblastos retrooculares y células mononucleares infiltrantes está involucrada en la acumulación de glucosaaminoglucanos (GAG) en el tejido retroocular, que son responsables del desarrollo de los síntomas clínicos de la oftalmopatía de Graves (OG). El papel del estrés oxidativo también fue postulado en la muerte programada de tirocitos autoinmunes. La teoría de los radicales libres en la etiopatogenia de la enfermedad de Graves y la utilidad de los ensayos de intervenciones antioxidantes en el estado hipertiroideo sugiere que los antioxidantes podrían ser potenciales agentes terapéuticos en el tratamiento de la enfermedad de Graves. Palabras claves: enfermedad de Graves, estrés oxidativo, peroxidación de lípidos, oxidación de proteínas, captadores de radicales libres, oftalmopatía de Graves, apoptosis. ABSTRACT
Considerable interest has risen in the idea that oxidative stress is instrumental in the etiopathogenesis of numerous human diseases. Evidence is accumulating that excessive reactive oxygen species (ROS) formation and an impairment of the antioxidant potential, both leading to oxidative cells damage, are important mechanisms in Graves’ disease pathology. It has been reported that intensification of lipid and protein peroxidation processes plays a role in the development of thyrotoxic myopathy and cardiomyopathy. Excessive free radical formation by retro-ocular fibroblasts and infiltrating mononuclear cells has been found to be involved in accumulation of glycosaminoglycans (GAG) in retro-ocular tissue, that are in turn responsible for the development of clinical symptoms of Graves’ ophtalmopathy (GO). The role of oxidative stress has also been postulated in programmed death of autoimmune thyrocytes. Free radical theory of Graves’ disease etiopathogenesis and usefulness of antioxidant intervention trials in hyperthyroid state suggest that antioxidants could be potential therapeutic agents in Graves’ disease treatment.Keywords: Graves’ disease, oxidative stress, lipid peroxidation, protein oxidation, free radical scavengers, Graves’ ophtalmopathy, apoptosis. La producción excesiva de especies reactivas del oxígeno (ROS) está involucrada en la etiología y patogenia de varios trastornos autoinmunes, incluyendo el hipertiroidismo de Graves [1-3]. Aunque generalmente se considera que la etiología de la enfermedad de Graves corresponde a un patrón multifactorial en el que la enfermedad clínica se desarrolla sobre la base de la susceptibilidad genética que interactúa con factores ambientales y endógenos [4], la evidencia sustenta el papel del estrés oxidativo en la etiopatogenia de la enfermedad [5,6]. Estudios en modelos animales mostraron que el estado hipermetabólico presente en el hipertiroidismo está asociado con el incremento en la formación de ROS en la mitocondria [7]. Tamién se demostró que el hipertiroidismo experimental conduce al aumento de los contenidos de productos de la peroxidación lipídica así como a cambios en los sistemas de depuración antiradicales libres en todos los tejidos [8-11]. Sólo hay información escasa con respecto al desequilibrio prooxidante en pacientes con hipertiroidismo inmune [1,6]. En nuestro estudio preliminar, encontramos incremento del estrés oxidativo y acumulación subsecuente de productos primarios y finales del proceso de peroxidación lipídica en el plasma de pacientes con enfermedad de Graves no tratados [5]. La intensificación de los procesos de peroxidación lipídica en estos pacientes estuvo acompañada por lesión oxidativa de las proteínas. La intensificación de la modificación de proteínas mediada por radicales libres se reflejó por la pérdida de concentraciones de los grupos tiol de plasma y lisados de eritrocitos [5].La formación excesiva de ROS puede ser el mecanismo importante responsable de la lesión tisular mediada por la hormona tiroidea en la patología de la enfermedad de Graves [9,12,13]. Está postulado que los procesos de peroxidación de lípidos y proteínas pueden contribuir al desarrollo de miopatía y miocardiopatía tirotóxica [12,14]. Estudios experimentales se llevaron a cabo para proveer evidencia de que el estrés oxidativo elevado es un factor de riesgo en el desarrollo de complicaciones hipertiroideas [12-14]. Los modelos animales de lesión muscular en los que las ROS supuestamente cumplen un papel esencial muestran disminución en el desarrollo de complicaciones hipertiroideas luego de la suplementación con antioxidantes como las vitaminas C y E [15,16]. Estudios experimentales confirmaron también que la degradación de proteínas inducida por la tirosina en músculos esqueléticos contribuye al desarrollo de miopatía tirotóxica [9,14].Algunos investigadores han sugerido que el estrés oxidativo también desempeña cierto papel en la oftalmopatía de Graves (OG), una enfermedad orbital de posible etiología autoinmune, estrechamente conectada con el hipertiroidismo de Graves [17]. La formación excesiva de radicales libres mediada por citoquinas por parte de fibroblastos retrooculares y células mononucleares infiltrantes en el tejido tisular fueron detectadas en pacientes con oftalmopatía de Graves [17]. Los fibroblastos retrooculares también considerados respondables de la síntesis y acumulación de glucosaminoglicanos (GAG), que aumentan el volumen del tejido orbitario mediante la unión con agua. Esta característica produce la manifestación clínica de proptosis, diplopía, tumefacción periorbitaria e inflamación de la OG [17,18]. Como ha sido informado previamente, el exceso de hormona tiroidea por sí sólo no es directamente responsable del aumento en la acumulación de GAG en la oftalmopatía de Graves [19]. Lu y colaboradores [17] informaron que los captadores de radicales libres superóxido dismutasa y catalasa inhibieron parcialmente la acumulación de GAG inducida por IL-1ß en el tejido retroocular, indicativo que las ROS están involucradas en la síntesis de GAG estimulada por IL-1ß. Este hallazgo justifica la realización de nuevos estudios que investiguen el fenómeno.Se ha postulado que la formación excesiva de ROS cumple un papel en el funcionamiento del sistema inmune [20]. Se encontró que la mayor formación de ROS induce apoptosis, también referida como muerte celular programada [21]. El estrés oxidativo que se produce en el curso del hipertiroidismo de Graves puede desencadenar apoptosis, particularmente en las células foliculares tiroideas interactuando con clones de células T autorreactivas [22,23]. El esclarecimiento del papel del estrés oxidativo en la apoptosis de tirocitos autoinmunes podría conducir a nuevas estrategias terapéuticas para el tratamiento de la enfermedad de Graves.Se han sugerido alteraciones en el potencial antioxidante en un intento por explicar el posible compromiso del estrés oxidativo en la lesión tisular [2]. Existe gran controversia sobre si el hipertiroidismo está asociado con un incremento o disminución en la capacidad antioxidante de los tejidos animal y humano [10,11,20]. La información concerniente a la influencia de exceso de niveles de hormona tiroidea en el potencial antioxidante tisular en la enfermedad de Graves es escasa [1,24,25]. La actividad reducida de la superóxido dismutasa del eritrocito se detectó en pacientes con hipertiroidismo de Graves [1]. Mano y colaboradores [24] informaron que muestras tiroideas de pacientes con enfermedad de Graves contenían actividad significativamente superior de glutatión peroxidasa, y actividad significativamente menor de catalasa, que las observadas en el tejido tiroideo normal. Los mismos autores también encontraron que el nivel de coenzima Q estaba reducido en el tejido tiroideo de pacientes con enfermedad de Graves [25].En nuestro estudio [5] la evaluación completa del estado antioxidante en el hipertiroidismo de Graves indicó una disminución del potencial antioxidante del fluido celular y extracelular. La mayor actividad de enzimas intracelulares (superóxido dismutasa, catalasa y glutatión peroxidasa) apunta a una reacción adaptativa al estrés oxidativo y puede reflejar protección celular preferencial de especies del oxígeno tóxicas. La disminución del potencial antioxidante del fluido extracelular medido mediante el nivel de estado antioxidante puede indicar que los antioxidantes plasmáticos son los agentes involucrados y rápidamente utilizados en la defensa de los organismos contra las ROS [5].En conclusión, la intensificación de los procesos de peroxidación de lípidos y proteínas y un deterioro en el potencial antioxidante de los tejidos confirman la presencia de estrés oxidativo en el hipertiroidismo de Graves. La presencia de estrés oxidativo en los pacientes con hipertiroidismo de Graves y los estudios que informan sobre los efectos beneficiosos de la suplementación antioxidante en el hipertiroidismo no inmune [10,15,16] sugieren la utilidad de la terapia de sostén antioxidante en el tratamiento de la enfermedad de Graves. La teoría de los radicales libres en la patogenia de la enfermedad de Graves postula que las reacciones de los radicales libres contribuyen en gran medida al desarrollo de complicaciones hipertiroideas así como al proceso inmunológico, que tiene lugar en el curso de la enfermedad. BIBLIOGRAFIA
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Conclusión breve
Principal: Endocrinología y Metabolismo, 