NUEVOS FACTORES DE RIESGO CARDIOVASCULAR DETECTABLES EN LA EDAD PEDIATRICA

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La enfermedad vascular (EV) (infarto de miocardio, angina, cerebrovascular y vascular periférica) tiene una patogenia aún no totalmente conocida, en la que intervienen varios factores. Desde hace cuarenta años, tras la publicación del primer informe del estudio Framingham [1], se ha identificado una serie de estos factores, denominados desde entonces como factores de riesgo (FR) de EV, en oposición al concepto de otras enfermedades en la que un solo factor es la causa de la enfermedad (por ejemplo, la ausencia de una determinada enzima ocasiona una determinada enfermedad metabólica –fenilcetonuria, tirosinemia, etc- , o un determinado virus produce una determinada enfermedad –rubéola, sarampión, etc-). El término FR no implica causalidad sino más bien una serie de circunstancias biológicas que identifican a las personas con riesgo de padecer EV [2]. Entre los FR clásicos están el aumento del colesterol total (C-total) y colesterol unido a las lipoproteínas de baja densidad (C-LDL), diabetes, disminución del colesterol unido a las lipoproteinas de alta densidad (L-HDL), obesidad, sedentarismo, historia familiar de arteriosclerosis, aumento de edad y sexo masculino. Todos estos factores, salvo los tres últimos, pueden sufrir cambios, por lo que los esfuerzos en salud pública están dirigidos a modificarlos favorablemente. Con ello se ha conseguido un descenso de la morbimortalidad atribuida a algunos de los FR, aunque no a todos (por ejemplo, el tabaquismo) [3]. Sin embargo, los cambios socioeconómicos mundiales en los últimos años (en los patrones de alimentación, estilo de vida, etc) hace que la EV se haya generalizado en todos los estratos sociales y en todos los países, incluidos los menos desarrollados. Por otro lado, entre el 25 y 40% de pacientes que padecen EV no tienen ninguno de los FR mencionados [4], lo cual indica la precariedad de los conocimientos actuales sobre la etiopatogenia de la EV. En los últimos años diferentes estudios epidemiológicos y de investigación básica han identificado «nuevos» FR, muchos de los cuales aún no han sido suficientemente validados [2,3,5]. En la tabla 1 se muestran los propuestos como «nuevos» FR de los que se dispone evidencias científicas de que se comportan como tales.(INSERTAR LA TABLA 1)Dada la magnitud del problema que constituye la aterosclerosis, la prevención primaria de la EV debe extenderse a todos los FR, clásicos y nuevos, y a todas las edades. Desde hace años la pediatría se ocupa de dicha prevención en los FR en los que pueden actuar, y en concreto la prevención y/o tratamiento de la hipercolesterolemia se ha generalizado. Sin embargo, la detección de los nuevos FR en la edad pediátrica es infrecuente a pesar de que alguno de ellos sí pueden identificarse en este período de edad tal como ha sido constatado en algunos estudios, que se comentan a continuación. LIPOPROTEINA (a)

La lipoproteína (a) [Lp (a)] es una variante de la lipoproteína de baja densidad en la que su fracción proteica , la apoproteína B, está unida mediante un enlace covalente a una glucoproteína, la apoproteína (a) [apo (a)] [6,7]. La fracción LDL interviene en la aterogénesis mientras que la apo (a), por su similitud estructural con el plasminógeno, compite con éste para unirse a la fibrina, con lo que disminuye la fibrinólisis y es por tanto trombogénica [7]. El 90% de su concentración plasmática está genéticamente determinada, siendo el 10% restante dependiente de algunos factores ambientales como el ejercicio, la ingesta de ácidos grasos poliinsaturados o trans, y ciertos medicamentos (ácido nicotínico) [6]. En la población general las concentraciones plasmáticas de Lp (a) no están relacionadas con las de las otras lipoproteínas [7], mientras que en personas con hipercolesterolemia familiar suelen estar más elevadas [8,9] aunque algunos estudios son contradictorios a este respecto [7]. Existe una estrecha correlación entre los niveles de Lp (a) al año de edad con la de los padres [10] y altas concentraciones son discriminatorias de hipercolesterolemia y accidentes vasculares en padres y abuelos [9-11].Las concentraciones de Lp (a) varían desde 0 hasta 200 mg/dl, mostrando una distribución no gaussiana con tendencia a la acumulación hacia los valores inferiores en la curva de distribución [6]. En nuestra serie [12] la concentración media fue de 14.7 20.6 mg/dl, con una mediana de 7 mg/dl, y con Lp (a) > 30 mg/dl en el 17.2% de los casos. Estas cifras son semejantes a las halladas por otros autores españoles [13,14].La Lp (a) es un factor de riesgo trombogénico demostrado, aunque su cuantificación y mecanismo de acción no es bien conocido. Se ha demostrado que este riesgo es mayor conforme aumenta su concentración en plasma, siendo evidente por encima de 30 mg/dl y multiplicándose el riesgo 2-3 veces cuando excede los 50 mg/dl [7]. Dado que el componente trombogénico de la Lp (a) es la apo (a), el estudio de ésta aporta datos sobre el riesgo en las personas que tienen hiper-Lp (a), independientemente de las concentraciones de otras lipoproteínas. Wang et al [15] hallaron una correlación significativa entre los niveles de apo (a) en el niño y los de su best-fit parenteral (aquel padre o madre cuyos niveles de Lp (a)/isoforma de apo (a) más se asemejan a los del hijo). Nosotros hallamos que la correlación es más significativa cuando se comparan los niveles de apo (a) de los niños con los de sus padres que cuando se comparan las concentraciones de Lp (a) de los niños con las de los padres [16]. Se han descripto por lo menos 34 isoformas de apo (a), de las cuales 6 son mayoritarias y sus acciones trombogénicas difieren entre sí; las isoformas de bajo peso molecular son las que tienen mayor semejanza estructural con el plasminógeno y por tanto mayor capacidad de interferir la fibrinólisis. Islam et al [17] hallaron que las concentraciones de las isoformas de bajo peso molecular eran más altas en niños con historia familiar de EV o infarto que los que no tenían dichos antecedentes, así como una relación inversa entre estas isoformas pequeñas de apo (a) y Lp (a). Nosotros también hallamos esta relación inversa, de tal manera que el 77% de sujetos que tenían Lp (a) > 30 mg/dl tenían isoformas pequeñas de apo (a) mientras que en las que la Lp (a) era < 30 sólo el 32% tenían apo (a) pequeñas; además el peso molecular de la isoforma mayoritaria en el primer grupo era de 592 38 KDa y en el segundo 656 65 KDa (p = 0.001). Más aún, al estudiar diversos parámetros fibrinolíticos hallamos en el grupo de Lp (a) > 30 mg/dl que la generación de plasmina era «patológica» en el 80% de los sujetos versus el 10% con los del segundo grupo [18]. En resumen, los niños con Lp (a) > 30 mg tienen predominio de apo (a) de bajo peso molecular, las cuales se correlacionan con las de sus padres (posible herencia autosómica dominante) y tienen una mayor capacidad trombogénica.En conclusión, la determinación de la Lp (a) ayuda a identificar a niños y adolescentes con futuro riesgo de EV. Dado que la hiperlipoproteinemia (a) no tiene ningún tratamiento eficaz [7], su determinación sólo estaría indicada en determinadas condiciones:

pacientes afectos de hipercolesterolemia familiar en los que haya que valorar el iniciar o no un tratamiento farmacológico.
sujetos de familias con historia de EV precoz con el fin de evaluar cada uno de los FR.

FIBRINOGENO, FACTORES HEMORREOLOGICOS Y HEMOSTATICOS

Desde hace años se sabe que la viscosidad sanguínea desempeña un importante papel en la aterotrombogénesis, por lo que la hemorreología como ciencia que estudia las propiedades del flujo sanguíneo y su interacción con los elementos formes ha adquirido una importancia creciente [19]. La viscosidad sanguínea viene modulada fundamentalmente por el número de hematíes, su agregabilidad y deformabilidad, y por la viscosidad del plasma, la cual depende en gran medida del fibrinógeno; asimismo, el fibrinógeno junto con la velocidad de cizallamiento (roce) de las diferentes capas sanguíneas en el interior de un vaso influye considerablemente en la agregación eritrocitaria; la deformabilidad de los hematies depende de la composición lipídica de su membrana y de la velocidad de cizallamiento de las capas sanguíneas (tabla 2).(INSERTAR LA TABLA 2) El aumento del hematocrito, del fibrinógeno y de la agregación eritrocitaria, y la disminución de la deformabilidad eritrocitaria aumentan la viscosidad sanguínea. Esta, al enlentecer el flujo, favorece el daño endotelial y por ende el desarrollo de la aterosclerosis, por lo que tanto la viscosidad plasmática como el fibrinógeno son considerados en adultos como factores de riesgo de EV [20,21]. Sin embargo, existen muy escasos datos hemorreológicos en población pediátrica. Nosotros hallamos en cuarenta pacientes afectados de hipercolesterolemia familiar alteraciones hemorreológicas consistentes en una mayor agregación eritrocitaria y viscosidad plamática con respecto a un grupo control. Estas alteraciones no fueron suficientes como para aumentar significativamente la viscosidad sanguínea, ya que no hubo aumentos significativos del fibrinógeno [22,23] ni de la deformabilidad de los hematíes [24], patrón hemorreológico que también se halla alterado en pacientes de hipercolesterolemia poligénica aunque en menor intensidad [25]; existe asimismo una alteración en la composición lipídica (cociente colesterol/fosfolípidos) de la membrana eritrocitaria [26]. Estas alteraciones aparecen antes de que se incremente la concentración de marcadores precoces del daño endotelial como la trombomodulina [27]. Todo ello sugiere que niños y adolescentes afectados de hipercolesterolemia presentan alteraciones hemorreológicas que pueden estar en relación con la propia dislipemia, que preceden al deterioro endotelial y que pueden contribuir al desarrollo de la lesión aterometosa. Estas alteraciones no se modifican con el tratamiento con colestiramina [28,29].La obesidad per se es un factor de riesgo de EV [2]. Cuando se estudia el perfil hemorreológico en pacientes obesos se encuentra que está sensiblemente alterado ya que además de la viscosidad plasmática y agregabilidad eritrocitaria, se encuentra incrementado la concentración de fibrinógeno [30]. Estos parámetros alterados tienden a mejorar en los pacientes que adelgazan [30,31].Los pacientes obesos constituyen una población de especial riesgo de EV ya que, además de los cambios hemorreológicos citados, tienen diferentes parámetros hemostáticos alterados, como factor inhibidor del activador del plasminógeno tipo 1 (PAI 1), dímero D, activador tisular del plasminógeno, del tiempo de lisis de las euglobulinas, factor VII, etc. así como del propio fibrinógeno, que confiere un patrón de hipofunción fibrinolítica (figura 1). (INSERTAR LA FIGURA 1)Figura 1. El sistema fibrinolítico. PAI 1, inhibidor del activador del plasminógeno; t-PA, activador tisular del plasminógeno; PDF, productos de degradación de la fibrina; TLE, tiempo lisis de las euglobulinas.Estos parámetros se correlacionan en mayor o menor medida con alguno de los componentes de la grasa corporal (fundamentalmente con la visceral), con el índice de masa corporal, con la concentración de triglicéridos y/o con la de insulina, aunque no hay unanimidad en los escasos estudios pediátricos realizados [32-34]. Nosotros encontramos en una amplia serie de pacientes obesos un aumento significativo del PAI-1, del tiempo de lisis de las euglobulinas y del fibrinógeno con respecto a los controles, lo que les confiere un patrón de hipofibrinólisis que en edades posteriores está asociado a EV. Es más, actualmente se considera en adultos que el PAI-1 elevado forma parte del síndrome X, lo que refuerza la hipótesis que las alteraciones hemostáticas descriptas constituyen un factor de riesgo detectable en la edad pediátrica [36]. La pérdida de peso se asocia a la mejoría de alguno de los parámetros hemostáticos, especialmente del PAI-1 [37,38] lo que resalta la importancia del tratamiento de la obesidad a estas edades. HOMOCISTEINA

La homocisteína (Hcy) es un aminoácido sulfurado formado a partir de la metionina que se metaboliza mediante una transulfuración a cisteína (reacción mediada por la cistationina--sintetasa), o se recicla a metionina mediante una remetilación (reacción en la que están involucrados el ácido fólico, la vitamina B₁₂ y la metiltetrahidrofolato-reductasa MTHFR). La deficiencia de la cistationina--sintetasa ocasiona una enfermedad innata metabólica, la homocistinuria, que es la principal causa de hiperhomocistinemia severa (100-400 mol/l). Una mutación en el gen de la MTHFR, en concreto en el nucleótico 677 (C T; alanina valina), es una causa más común aunque menos severa de hiperhomocistinemia (> 15 mol/l) [39].Desde que hace más de treinta años se relacionó la homocistinuria con aterosclerosis precoz y con trombosis, se han hecho numerosos estudios sobre el metabolismo y efectos de la Hcy. Los mecanismos por los que la Hcy actúa sobre el sistema cardiovascular pueden explicarse mediante dos procesos interrelacionados:

Tromboembolismo, en el que entre otros estarían involucrados la activación de factores endoteliales procoagulantes y la unión de la Lp (a) a la fibrina.
Aterosclerosis, que estaría ocasionada por una citotoxicidad endotelial reflejada por el aumento de marcadores del daño endotelial, por disminuir la generación de óxido nítrico y por capacidad oxidante de la propia Hcy [40].

Aunque muchos de estos estudios han sido realizados in vitro, actualmente hay numerosos datos epidemiológicos que sugieren que la Hcy es un factor de riesgo independiente de EV (infarto de miocardio, hemorragia cerebral) y tromboembolismo venoso [39,40], aunque continúa la controversia sobre si los aumentos de la Hcy son la causa o el efecto [41-43]. En cualquier caso, dado que la hiperhomocistinemia se relaciona con diferentes factores nutricionales, principalmente con concentraciones bajas de ácido fólico y vitamina B₁₂, se está postulando suplementos con estas vitaminas [44] con el fin de disminuir la concentración de Hcy desde los 15-17 mol/l (considerados hasta ahora como límite superior normal) [39] hasta menos de 12 mol/l [45].Se han realizado pocos estudios en la edad pediátrica para conocer las concentraciones de Hcy y su posible importancia. Tonstad et al [46] estudiaron 678 niños/as entre 8-12 años, en los que la Hcy era 5.3 1.1 mol/l, sensiblemente inferior en 42 niños/as en que un familiar de 1er grado había fallecido por EV antes de los 55 años en los cuales su Hcy fue 5.9 1.4 mol/l. De Laet et al [47] estudiaron un amplio número de sujetos, distribuidos en 3 grupos de edad, con las siguientes concentraciones de Hcy: 5-9 años 6.2 mol/l, 10-14 años 7.0 mol/l y 15-19 años 8.8 mol/L. En ambos estudios no hubo diferencias por sexo, y la Hcy se correlacionó inversamente con la concentración de folatos. El estudio español más amplio ha sido efectuado por Vilaseca et al [48] que hallaron las siguientes concentraciones de Hcy: < 10 años 5.8 mol/l, 11 a 15 años 6.6 mol/l, y 16-18 años 8.1 mol/l (diferencias significativas entre cada grupo), concentraciones semejantes a las obtenidas en nuestro estudio: 5.1, 6.1 y 6.8 mol/l para los mismos grupos de edad [49].El estudio de polimorfismos de MTHFR muestra que la mutación T/T es más frecuente en población pediátrica cuyos familiares tienen EV precoz [50] y en los niños con hemorragia cerebral [51], y que dicha mutación se asocia con concentraciones de Hcy superiores a las de la población control [49-51].En resumen, aunque no todos los estudios pediátricos muestran resultados uniformes, las conclusiones comunes son que la Hcy aumenta con la edad, suele asociarse a bajas concentraciones de ácido fólico y a antecedentes familiares de EV, y que la mutación T/T se correlaciona significativamente con concentraciones de Hcy superiores a las de las otras mutaciones. Por estos datos se sugiere que las recomendaciones dietéticas de la población general, y especialmente las de los pacientes con hipercolesterolemia familiar, deben incluir los nutrientes que disminuyen la Hcy, especialmente el ácido fólico [45,46,50]. CONCLUSIONES

Diferentes estudios epidemiológicos y de investigación básica han demostrado que en adultos hay una serie de «nuevos» FR. Actualmente algunos de estos FR pueden detectarse en la edad pediátrica, entre los que se encuentran los aumentos de las concentraciones de Lp (a) y Hcy así como alteraciones de parámetros hemorreológicos y hemostáticos. Está por demostrarse si estos FR se mantienen hasta la edad adulta incrementando el riesgo de EV, pero su presencia en edades tempranas sugiere que la aterosclerosis se inicia en la infancia. Dado que alguno de los FR disminuyen con ciertos tratamientos (disminución de peso, suplementos con ácido fólico), parece razonable la identificación del máximo número de FR en niños y adolescentes de especial riesgo (pacientes con hipercolesterolemia familiar, obesos) para llevar a cabo medidas eficaces de prevención primaria.BIBLIOGRAFIA

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