CONCENTRACIONES DE HOMOCISTEINA EN LA MENOPAUSIA

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INTRODUCCION

La homocistemna (Hcy) es un aminoacido que contiene azufre producido en el cuerpo humano a partir de la metionina de origen dietario. La homocistemna puede transformarse en cistemna o convertirse a metionina mediante reacciones enzimaticas que dependen de la presencia de acido fslico y de las vitaminas B₆ y B₁₂.Luego de las primeras observaciones de aterosclerosis generalizada en pacientes con homocisteinuria (enfermedad conginita con niveles elevados de Hcy circulante), numerosos estudios epidemiolsgicos demostraron que incrementos discretos en las concentraciones plasmaticas de Hcy estan asociados con aumento exponencial del riesgo cardiovascular. Del mismo modo que en otros factores de riesgo cardiovascular, existe una diferencia asociada al sexo para la Hcy. Las concentraciones plasmaticas son menores en las mujeres en edad firtil que en hombres y mujeres posmenopausicas. Esto condujo a la hipstesis de que el mayor riesgo de patologma cardiovascular documentada en mujeres posmenopausicas esta relacionado con el incremento de las concentraciones de Hcy.La concentracisn plasmatica total en ayunas de Hcy varma entre 5 y 15 mol/l. La hiperhomocisteinemia leve, moderada e intensa esta asociada con concentraciones plasmaticas totales en los rangos de 16 a 30 mol/l, 31 a 100 mol/l y superiores a 100 mol/l, respectivamente. FACTORES QUE AFECTAN LAS CONCENTRACIONES PLASMATICAS TOTALES DE HOMOCISTEMNA

Factores geniticos
La causa genitica mas comzn de hiperhomocisteinemia y homocisteinuria es la deficiencia de la cistationina B sintetasa, una entidad autossmica recesiva con una incidencia de 1/100 000 nacidos vivos. Como se mencions anteriormente, se manifiesta por la posicisn ansmala del cristalino, retraso mental, deformidades esqueliticas, aterosclerosis y trombosis prematura [1]. Los heterocigotes (0.3% de la poblacisn general) comznmente presentan concentraciones plasmaticas totales de Hcy normales pero pueden responder positivamente a la prueba de sobrecarga oral de metionina [2].Un leve incremento en las concentraciones plasmaticas totales de Hcy tambiin esta presente en una entidad caracterizada por la mutacisn puntiforme del gen de la metiltetrahidrofolato reductasa. Factores fisiolsgicos
Las concentraciones plasmaticas totales de Hcy aumentan con la edad, siendo 20% inferior en los niqos con respecto a los adultos. Algunos autores correlacionaron este hallazgo con la declinacisn fisiolsgica de la funcisn renal asociada al envejecimiento [3]. Numerosos investigadores tambiin demostraron mayores valores (aproximadamente 20%) de Hcy en hombres que en mujeres. Esta diferencia puede atribuirse a la mayor produccisn de Hcy por parte de los hombres debido a la metilacisn del guanidoacetato dependiente de la S-adenosilmetionina para formar creatina y creatinina. La smntesis de creatinina esta estrechamente relacionada con la masa muscular, lo cual explica la diferencia entre hombres y mujeres [3, 4]. Las concentraciones plasmaticas de Hcy son menores durante el embarazo, con Šdeteccisn de niveles superiores en aquellos complicados por abortos recurrentes o desprendimiento de placenta [5-7]. Factores nutricionales y estilo de vida
Las deficiencias absoluta y relativa de vitaminas B₁₂, B₆ y folatos estan asociadas con el incremento de las concentraciones plasmaticas de Hcy [8,9]. Las deficiencias pueden ser determinadas por

ingesta dietaria inadecuada (especialmente de folatos, que se encuentran en ciertos vegetales verdes y cereales, y que no se almacenan en el organismo)
escasa absorcisn intestinal (frecuente en el caso de la vitamina B₁₂)
metabolizacisn deficiente
utilizacisn endsgena defectuosa

El tabaquismo y el consumo excesivo de cafi tambiin estan asociados con el incremento de los niveles plasmaticos de Hcy, mientras que la actividad fmsica los reduce [10-12]. El consumo moderado de alcohol y el alcoholismo crsnico estan asociados, respectivamente, con reduccisn y aumento de las concentraciones plasmaticas de Hcy [13], probablemente debido al deterioro funcional de las reacciones que involucran a folatos y vitaminas B₆ y B₁₂. HOMOCISTEMNA COMO FACTOR DE RIESGO CARDIOVASCULAR

Estudios epidemiolsgicos
McCully postuls una relacisn causal entre hiperhomocisteinemia y aterosclerosis [15], segzn la cual niveles elevados de Hcy son un factor de riesgo de enfermedad cardiovascular. Esta sugerencia fue evaluada por Wilken y colaboradores, quienes encontraron una clara correlacisn entre la incidencia de eventos cardiovasculares clmnicos y las concentraciones plasmaticas de Hcy [16]. Desde entonces, la relacisn fue investigada en mas de 12 000 pacientes en aproximadamente 100 estudios prospectivos y retrospectivos [17].En 1996, Boushey y colaboradores evaluaron los resultados de 27 estudios observacionales (23 retrospectivos y 4 prospectivos) con un total de 4 000 pacientes [18]. Las concentraciones plasmaticas elevadas de Hcy estuvieron asociadas con mayor riesgo de aterosclerosis en las mismas 3 arterias. El grado de riesgo coincidis con los de los otros factores de riesgo, como hipercolesterolemia y tabaquismo. De hecho, estos autores consideraron que un aumento en las concentraciones plasmaticas de Hcy de 5 mol/l estaba asociado con un 1/3 de riesgo de enfermedad cardiovascular, que es el mismo riesgo asociado con un incremento en las concentraciones plasmaticas de colesterol de 0.5 mol/l. Tambiin estimaron que un descenso de 5 mol/l en Hcy de hombres norteamericanos mayores de 45 aqos estaba asociado con reduccisn de la mortalidad de 35 000 defunciones por aqo y en mujeres norteamericanas de la misma edad, con una disminucisn de 21 000 muertes anuales. Hipstesis patogeniticas
Numerosos estudios in vivo [19,20] e in vitro [21,22] sugieren que la homocistemna ejerce un efecto citotsxico directo sobre las cilulas endoteliales. Tambiin se postuls que las lesiones vasculares producidas por Hcy se deben a daqo oxidativo. De hecho, la Hcy parece causar disfuncisn endotelial y en consecuencia menor disponibilidad de sxido nmtrico debido a la reduccisn en su smntesis o la mayor destruccisn [20]. Esto podrma alterar la vasodilatacisn mediada por el endotelio, favoreciendo la trombosis.La toxicidad de la Hcy sobre el endotelio vascular tambiin puede estar mediada por su capacidad para potenciar la oxidacisn de las lipoprotemnas de baja densidad (LDL). Las LDL oxidadas tienen mas afinidad por los receptores LDL y activan monocitos con mayor fuerza, Štransformandolos en cilulas espumosas que se manifiestan como marcas lipmdicas [23]. Estudios con cilulas endoteliales cultivadas muestran que las concentraciones elevadas de Hcy activan al factor de coagulacisn V e inhiben la unisn del activador tisular del plasminsgeno a la anexina II, una protemna que se une a fosfolmpidos mediante un mecanismo mediado por calcio [24]. La hiperhomocisteinemia tambiin reduce la activacisn de la protemna C, y disminuye la produccisn de los antiagregantes vasodilatadores sxido nmtrico y prostaciclina [25]. Homocistemna y menopausia
Boers y colaboradores demostraron que las concentraciones plasmaticas en ayunas de Hcy son significativamente superiores en las mujeres posmenopausicas y en hombres que en las mujeres en edad firtil [26]. Ademas, en la menopausia, la sobrecarga oral de metionina (0.1 g/kg) produce concentraciones de Hcy significativamente superiores con respecto a varones y mujeres en edad firtil. Estos hallazgos fueron confirmados en otros estudios que demostraron diferencias significativas en los niveles basales y posteriores a la prueba de sobrecarga de metionina entre mujeres en la premenopausia y posmenopausia [27,28]. Mas recientemente, Hak y colaboradores evaluaron los niveles plasmaticos de Hcy en ayunas en 93 mujeres premenopausicas y en 93 mujeres posmenopausicas, con edades comprendidas entre los 45 y 55 aqos [29], obteniendo niveles medios de 10.7 mol/l en las primeras y 11.5 mol/l en las zltimas (diferencia del 7%).La menopausia es por ende un momento crmtico en el metabolismo de la Hcy, indicativo que el mayor riesgo de patologma cardiovascular demostrado en mujeres que transitan este permodo de la vida puede, en cierta medida, deberse al incremento de los niveles plasmaticos de Hcy. Esta hipstesis fue confirmada en un estudio [30] con un grupo importante de mujeres posmenopausicas. La comparacisn de 122 pacientes que desarrollaron enfermedad cardiovascular durante el permodo de observacisn (3 aqos) con 244 mujeres sin problemas de salud revels mayores concentraciones plasmaticas de Hcy en ayunas en las primeras (14.1 vs 12.4 mol/l). El riesgo de desarrollar patologma cardiovascular fue superior en aquellas con mayores niveles plasmaticos de Hcy (riesgo relativo [RR] = 2.6; intervalo de confianza del 95% [IC95%] = 1.1-5.7). TERAPIA PARA MUJERES MENOPAZSICAS Y HOMOCISTEINA

Efectos de la terapia hormonal de reemplazo y del raloxifeno
Numerosos estudios parecen documentar la capacidad de la terapia hormonal de reemplazo para disminuir significativamente las concentraciones plasmaticas de Hcy basales y posteriores a la prueba de sobrecarga de metionina. Van der Mooren y colaboradores demostraron una reduccisn del 11% en los niveles de Hcy luego de 6 meses de terapia secuencial con estradiol-dihidrogesterona [31]. Tambiin encontraron reducciones del 10% en la Hcy en mujeres menopausicas tratadas con 50 y 80 g diarios de estradiol por vma transdirmica [32].En contraste manifiesto con estos resultados, un estudio reciente en mujeres posmenopausicas tratadas durante un aqo con estrsgenos conjugados y medrogestona por vma oral mostraron una reduccisn del 6.7% en la Hcy en los primeros 6 meses, seguido por el posterior retorno a los niveles iniciales [33], tentativamente atribuido al efecto desfavorable de la medrogestona.Los efectos positivos de la terapia hormonal en los niveles plasmaticos de Hcy tambiin fueron informados en estudios recientes [34-36]. Los mecanismos postulados para explicar este efecto incluyen

aumento de la actividad de la metionina sintetasa renal [37]
cambios en la transaminacisn de la metionina [27]
efectos hormonales anabslicos y catabslicos [38]

Finalmente, algunos informes sobre los efectos del tamoxifeno y raloxifeno en los niveles Šplasmaticos de Hcy merecen atencisn. Anker y colaboradores encontraron una reduccisn del 30% en los niveles plasmaticos de Hcy con respecto a los valores basales en mujeres posmenopausicas con cancer de mama, luego de 9 a 12 meses de terapia con tamoxifeno [39]. El raloxifeno parece tener efectos similares [40,41]. Nuestro grupo recientemente analizs los efectos del raloxifeno en los niveles de Hcy en 26 mujeres de edades comprendidas entre los 60 y 70 aqos [42]. El grupo control consistis de 19 personas que recibieron placebo. Luego de sslo 3 meses de terapia, la Hcy disminuys notablemente (19.5% 1 3%) y esta reduccisn auments cuando el tratamiento se prolongs a 6 meses. El tamoxifeno y raloxifeno por lo tanto parecen afectar el metabolismo de la Hcy como agonistas estroginicos. Efectos del acido fslico y de las vitaminas B₁₂ y B₆
Esta bien documentado que la adminsitracisn de folatos y de vitaminas B₁₂ y B₆ reducen significativamente las concentraciones plasmaticas de Hcy. Los folatos solos reducen los niveles de Hcy en ayunas y luego de la prueba de sobrecarga oral de metionina [43,44]. El primer estudio que demostrs el efecto de los folatos evidencis una reduccisn importante de las concentraciones plasmaticas de Hcy luego de la administracisn de dosis elevadas de acido fslico (5 mg diarios) a sujetos sin la deficiencia [45]. Estudios posteriores confirmaron estos resultados, mostrando que dosis diarias de 0.5 a 10 mg/d de acido fslico, solo o combinado con otras vitaminas, redujeron los niveles de Hcy en ayunas y luego de la prueba de sobrecarga con metionina entre el 25% y 35%. Las bajas dosis (0.5 mg) de folato por ende parecen ser eficaces. En otro estudio, 144 mujeres jsvenes saludables fueron divididas en 3 grupos que recibieron 0.5 mg diarios de folatos, 0.5 mg de folatos dma por medio, y placebo, respectivamente [46]. En los primeros 2 grupos, las concentraciones plasmaticas totales de Hcy fueron significativamente menores (21.8% y 11.4%) luego de 4 semanas de terapia, mientras que en el grupo placebo la reduccisn alcanzs sslo el 0.8%. Resultados similares fueron obtenidos por nuestro grupo cuando evaluamos los niveles plasmaticos de Hcy en 18 mujeres posmenopausicas luego de la administracisn de 0.5 mg diarios de folato durante 4 semanas [48]. Otro grupo de 18 mujeres recibis placebo. Un descenso del 27.8% en la Hcy se observs en el primer grupo con respecto al segundo. CONCLUSIONES

La bibliografma parece ser unanime en afirmar que la Hcy es un factor de riesgo importante de enfermedad cardiovascular y es por ende aconsejable mantener las concentraciones plasmaticas bajo control. La menopausia esta asociada con un incremento de los factores de riesgo cardiovasculares, con inclusisn de la Hcy. La terapia hormonal de reemplazo, el raloxifeno y bajas dosis de acido fslico reducen las concentraciones plasmaticas del aminioacido. La disminucisn se produce luego de pocos meses de terapia y es sostenida, confirmando los efectos cardioprotectores atribuidos a estas drogas.BIBLIOGRAFMA

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