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Introducidas hace 80 años por Banting y Best, las primeras preparaciones con insulinas fueron crudas; las mejoras producidas, tanto en su purificación como en la duración de acción, continuaron a lo largo de la década del 50. Durante el período de desarrollo, se consideró que la insulina NPH actuaba de diferentes modos según los pacientes, ya que en algunos casos su duración era corta, en otros normal y en otros larga pero con inicio tardío. Probablemente, el comienzo temprano de su acción sea el modelo farmacológico verdadero, ya que los estudios llevados a cabo en individuos sin diabetes establecieron el inicio de acción de la NPH a las 3 horas, el pico a las 6 horas y la duración en 13 horas. 2 La insulina de 100 U se introdujo en 1972, con la insulina biosintética humana, disponible hasta hoy en forma altamente purificada. Las primeras publicaciones del tratamiento intensivo con insulina aparecieron en la década del 70. En el trabajo de Danowski, la insulina regular se administró antes de cada comida y la NPH al momento de acostarse con control de glucosa en el hogar. 3 La insulina vespertina fue más efectiva cuando la NPH se administró al acostarse que cuando se empleó antes de cenar.
Debe diferenciarse entre "terapia intensiva de la diabetes tipo 1" y "terapia intensiva con insulina", debido a que el último término pone más énfasis sobre la utilización de esta hormona. Un programa de tratamiento con componentes múltiples de insulina es crucial, del mismo modo que el cuidadoso equilibrio entre ingesta de alimentos, insulina y ejercicio; el monitoreo domiciliario de la glucosa; y las modificaciones planificadas de las dosis de insulina de acuerdo con las mejoras en la dieta y el ejercicio, con el fin de obtener un control glucémico óptimo. Esto requiere gran motivación por parte de los pacientes y la participación de los distintos integrantes del personal de salud. La insulina humana y las lapiceras insulínicas están disponibles desde fines de la década del 80, el DCCT (ensayo de complicaciones y control de la diabetes, por sus iniciales en inglés) documentó la trascendencia del control glucémico en la década del 90 y el concepto de terapia intensiva flexible se volvió fundamental. Las enseñanzas del DCCT reflejan la importancia de un equipo de tratamiento con enfermería especializada, nutricionistas flexibles y el compromiso del paciente y su familia. Otros hallazgos primordiales de los protocolos terapéuticos del DCCT fueron el seguimiento mensual, la necesidad de individualizar los regímenes de tratamiento, el concepto de inclusión de carbohidratos y el respeto por la hipoglucemia. 4 La terapia insulínica basal fue diseñada para asemejarse al perfil secretorio insulínico posabsortivo de los individuos sin diabetes y se utiliza para los pacientes con diabetes tipo 1 y muchos con tipo 2 que muestran disminución progresiva en la función de las células ß del páncreas. La insulina basal lleva a la supresión tanto de la producción hepática de glucosa durante la noche y como de la lipólisis. Ejerce muchas acciones además de sus efectos sobre el metabolismo, como los producidos sobre la biología vascular, para los cuales la provisión de insulina basal puede ser beneficiosa.
Los individuos no diabéticos tienen niveles plasmáticos basales de insulina de 10-20 µU/ml, pero este nivel puede ser insuficiente para el tratamiento de la diabetes. En estos enfermos, el requerimiento insulínico basal se relaciona con el peso corporal y la capacidad secretoria de insulina. Las necesidades de insulina aumentan durante el empuje de crecimiento puberal y menos reproduciblemente en el período perimenstrual. En la mayoría de los casos, el componente basal de los regímenes de tratamiento intensivos es de 40% a 50% de los requerimientos totales diarios de insulina. Con las preparaciones de insulina de acción
intermedia (como la NPH) y lenta, la administración de insulina de acción rápida sin insulina regular antes de la cena a menudo provoca caída en los niveles al momento de acostarse, con requerimiento adicional de dosis de NPH. Hay evidencias de que la insulina ultralenta de acción prolongada puede ofrecer insulinización basal más adecuada para las personas con diabetes tipo 1, 5 aunque otros estudios sugirieron que el perfil de acción de la NPH es más favorable. 6 Recientemente aparecieron 2 análogos de insulina de acción prolongada alternativos. La insulina glargina tiene un punto isoeléctrico más bajo que la humana, lo cual provoca la precipitación en el sitio de inyección; y la insulina detemir presenta una cadena lateral de ácidos grasos que permite la unión a la albúmina, favoreciendo principalmente la asociación con la albúmina ligada a los tejidos en los sitios de inyección. Ambos análogos producen la prolongación de la acción, y hay evidencias de que la reproducibilidad del efecto es mayor que con las preparaciones de insulina más antiguas; esto puede relacionarse con menor hipoglucemia nocturna. Si se comparan las insulinas glargina, NPH, ultralenta y las infusiones subcutáneas continuas (IISC), la NPH muestra un pico de acción temprano, la ultralenta también tiene un pico aunque más estrecho y la IISC y la glargina muestran curvas llanas y prolongadas de acción.La comparación de diferentes tipos de tratamiento en pacientes con diabetes tipo 1 asignados aleatoriamente a recibir 4 dosis diarias de NPH en cada comida, en combinación con insulina lispro, y al acostarse versus insulina glargina administrada 1 vez por día en la cena y lispro en cada comida o IISC por 4 semanas, sugiere que el uso del análogo glargina puede brindar un control glucémico similar al observado con las IISC. 7 Con el régimen de NPH, el pico de insulina plasmático ocurrió a las 2:30 de la madrugada, con un nadir de glucosa a las 3:30 y 30% de pacientes con hipoglucemia asintomática entre las 2:00 y 4:30. En cambio, con insulina glargina y la IISC, la insulina nocturna y las curvas de glucosa son casi aplanadas, sin hipoglucemia, y con el incremento de 15% de sus dosis durante la noche no se produce hipoglucemia, a diferencia del 70% cuando lo mismo se realiza con NPH. El coeficiente intrapaciente de variación de la insulina plasmática fue de 32% y 27% con ambas dosis de NPH, 12% y 10% con las 2 dosis de glargina y 8% y 10% con los 2 regímenes de IISC. Esto sugiere que tanto la insulina glargina como la IISC proveen beneficios similares en la intensificación del control de la glucemia. Estudios adicionales en diabéticos tipo 1 tratados con NPH o insulina glargina mostraron mejoría en los niveles de glucosa en ayunas, 8,9 con reducción en la hipoglucemia nocturna. 10,11 Un trabajo que comparó la NPH con insulina detemir en estos pacientes evidenció variabilidad mayor en la glucosa en ayunas y frecuencia superior a 28% de hipoglucemia nocturna con la NPH en comparación con el análogo. 12 En un ensayo sobre una gran cohorte de pacientes con diabetes tipo 1 tratados con insulina detemir o NPH, se observó 34% más de hipoglucemia nocturna con esta última, mientras que la insulina detemir se asoció con menor variabilidad de la glucosa en ayunas en las pruebas domiciliarias. 13 Es interesante notar que los datos para el uso de glargina al momento de acostarse en lugar de antes de la cena, o en otros momentos, no son precisos. Además, las duraciones medias de acción de las insulinas detemir y glargine son 14 y 22 horas, respectivamente, de modo que la primera debe ser administrada 2 veces por día; tal frecuencia de dosis es también aconsejable, en un número sustancial de pacientes, para el último agente. Esto es especialmente importante para los diabéticos tipo 1 tratados con análogos de insulina de acción rápida sin insulina regular en la cena.
La insulina prandial o en bolo es una parte crítica para optimizar el control, aunque no más importante que el control de la glucosa en ayunas y la HbA1c (hemoglobina glucosilada). El consenso de la ADA sobre glucosa posprandial sugiere utilizar la glucosa de 2-h en no embarazadas y de 1-h en embarazadas. 14 Los pacientes con buenos niveles de glucosa en ayunas y elevados de HbA1c, los tratados con drogas especialmente efectivas en el momento posprandial y los que participan de un programa de ejercicios necesitan principalmente determinar los valores de glucemia después de las comidas. Hay sólo una correlación incompleta entre la frecuencia del monitoreo y la HbA1c en los diabéticos tipo 2 no tratados con insulina, lo que produjo escepticismo acerca de si la prueba es importante en estos pacientes. Debe establecerse qué hacer con estos datos, que pueden significar la necesidad de efectuar las determinaciones posprandiales en adición a las preprandiales. Se ha demostrado que el control de la glucosa posprandial en las personas con diabetes tipo 215 y en aquellas con diabetes gestacional16 es mejor que la determinación de HbA1c. En los diabéticos tipo 1, el uso de las mediciones de glucosa posprandiales en forma temprana y tardía parecen ser igualmente importantes en la optimización de los perfiles glucémicos. 17La utilización de análogos de insulina lispro y aspart, de acción rápida, permite a los pacientes reproducir en forma más adecuada los parámetros insulínicos fisiológicos y mantener mejor control de las variaciones de glucosa posprandiales. Los 2 agentes son similares y aunque el aspart muestra comienzo de acción levemente más lento y duración más prolongada, no queda claro la importancia clínica de estas diferencias. Las comparaciones de la insulina aspart con la insulina regular humana mostraron niveles de glucosa posprandiales más bajos con el análogo, sin aumento en la frecuencia de hipoglucemia. 18,19 Los estudios en los cuales se comparó la insulina lispro con la insulina regular humana evidenciaron que la última se asoció con 50% de incremento en la hipoglucemia total, principalmente debido a la triplicación de los episodios de hipoglucemia nocturna. 20 En un análisis combinado de múltiples ensayos con lispro, la insulina humana regular produjo hipoglucemia grave, con una frecuencia 40% mayor respecto del análogo. 21 Además, algunos trabajos con insulina lispro evidenciaron mejoría en la HbA1c. 22
Conclusión breve
Principal: Endocrinología y Metabolismo, 