Artículo completo
Introdução
.A infecção por Helicobacter pylori (H.pylori) causa gastrite crônica que geralmente persiste por toda a vida, a menos que tratada especificamente com antibióticos. Erradicação espontânea da infecção tem sido raramente relatada.1 Erradicação natural da infecção vem ocorrendo em países desenvolvidos. Melhores condições socio-econômicas ao longo de décadas, levaram a menores chances de contrair uma infecção que não tem a via fecal-oral de transmissão devidamente esclarecida e que está intimamente relacionada a condições ambientais. Apesar de desconhecido, acredita-se na transmissão pessoa a pessoa, sendo sugerida a transmissão intrafamiliar da mãe infectada para o filho, e menos provavelmente do pai infectado.2 Viver em país em desenvolvimento, ser criança e viver em condições precárias de higiene, saneamento básico e com aglomeração de pessoas, e possivelmente predisposição étnica ou genética constituem os maiores riscos de aquisição precoce da infecção.3 Na América do Norte, a prevalência entre afro-americano, asiático-americano e hispânicos é semelhante a prevalência nos países de origem.4Atinge cerca de 50% da população mundial,5 mas apesar da baixa prevalência nos países desenvolvidos, pode alcançar taxas de até 90% nos países em desenvolvimento.6-9 Na América Latina, a prevalência varia de 30 a 90% dependendo das condições sócio-econômicas da população avaliada.8-12 Há um aumento da taxa de infecção, com o aumento da idade (efeito coorte). A infecção, frequentemente é adquirida durante a infância, sendo comum em crianças e adolescentes assintomáticos de países em desenvolvimento.6-9 No Brasil, estudos de soroprevalência da infecção por H.pylori em centros metropolitanos (São Paulo,13 Belo Horizonte14) mostram cerca de 35% de crianças e adolescentes com sorologia positivo para anticorpos anti-H.pylori e 77,5% na região rural de Mato Grosso.15 Estes índices são contrastantes com 5 a 10% de crianças infectadas até 10 anos em países desenvolvidos. A incidência da infecção por H.pylori em países industrializados é estimada em 0,5% da população susceptível ao ano, em contraste com incidência significativamente maior em países em desenvolvimento de aproximadamente 3-10% ao ano, sendo maior em crianças; com soroconversão variando entre 0,33 e 0,5%/pessoa/ano.16-18A maioria dos indivíduos infectados não apresenta sintomas ou sinais clinicamente reconhecíveis, e uma pequena minoria cursa com sintomas dispépticos, principalmente, quando a gastrite está associada à doença péptica ulcerosa. Estima-se que cerca de 10% dos indivíduos infectados evoluirão com doença péptica ulcerosa, e cerca de 1% para câncer gástrico.19 Evidência inicial desta associação foi feita através de estudos epidemiológicos de que a colonização de H.pylori estava associada com carcinoma gástrico e linfoma gástrico.20-22 Em 1994, a OMS classificou a bactéria como carcinógeno tipo I.23 Entretanto em certas populações onde a prevalência da infecção é alta, esta associação não é facilmente demonstrada, como na África (enigma africano) .24 O desenvolvimento de atrofia gástrica, metaplasia intestinal e adenocarcinoma invasivo no estômago de gerbo infectado com H.pylori reforça esta relação.25,26 Antes da redescoberta do H.pylori, reconheceu-se que a maioria dos casos de câncer gástrico se desenvolvia a partir de gastrite crônica com gastrite atrófica multifocal, metaplasia intestinal extensa, sugerindo que a metaplasia intestinal e atrofia gástrica eram lesões pré-malignas do estômago.27,28 Desconhece-se quais são os fatores que atuam para "doença do H.pylori". O H.pylori constitui um fator de risco para câncer gástrico, exceto para pacientes com úlcera duodenal.29,30 Há evidência de que a presença do H.pylori é um fator essencial na doença ulcerosa péptica.31 Entretanto, permanece não esclarecido porque somente uma minoria de pacientes infectados por H.pylori desenvolve a doença; sugere-se que as cepas que contêm a ilha de patogenecidade (PAI) CagA são mais virulentas e estão associadas com as complicações da infecção tais como úlcera péptica.32-36 Estudo em nosso país mostra que 100% das crianças com úlcera duodenal apresentavam cepas CagA+ comparadas com 62,3% do grupo controle (p=0,00007),37 mas há controvérsia na presença de CagA e úlcera duodenal em crianças.38-41 Entretanto tem sido demonstrada diferenças geográficas em relação à prevalência de CagA na Coréia e China, a maioria das cepas de H.pylori são CagA + independente da apresentação clínica.42,43 Embora o desenvolvimento do câncer gástrico ocorra tardiamente na idade adulta, aquisição precoce da infecção é um fator importante para o desenvolvimento do câncer gástrico,44 principalmente para aqueles indivíduos de baixo nível socioeconômico, com o dobro de risco em relação a um nível mais elevado.45 A etiopatogenia do câncer gástrico no entanto é multifatorial, fatores relacionados com o genótipo de hospedeiro46 e fatores ambientais tem sido associado com risco aumentado de câncer gástrico. Dieta rica em sal, defumados, condimentados, carboidratos complexos e nitritos tem sido relacionados com risco maior para câncer gástrico.47,48 Ao contrário, maior ingestão de frutas frescas e vegetais (antioxidantes tal como Vitamina C e beta-caroteno), parecem estar inversamente relacionadas com câncer gástrico.47-49 Sugere-se que diferenças nos fatores de virulência que caracterizam diferentes cepas do H.pylori poderiam influenciar na evolução da infecção. Dentre estes, os mais investigados são a citotoxina vacuolizante (VacA), e a citoxina associada ao gen A (CagA). Cepas CagA+ indicam a maior produção de interleucina 8 (IL-8) comparada a cepas cagA-, resultando em maior inflamação da mucosa gástrica.50 Cepas que produzem a proteína CagA estão associadas a maior risco de carcinoma gástrico,19,51,52 mas outros autores não confirmam esta associação.53-55 Portanto, o papel do CagA e de outros fatores de virulência permanecem não esclarecidos e a positividade do CagA pode refletir somente diferenças na distribuição geográfica. Fatores relacionados ao hospedeiro podem determinar a resposta da infecção gástrica e pode influenciar a evolução da doença. Ausência de alelo DQA1*0102 do gen HLA-DQA1 pode aumentar o risco de gastrite atrófica e ao desenvolvimento de carcinoma gástrico do tipo intestinal.56 A produção de interleucina-1beta está associada a risco aumentado de hipocloridria induzida pelo H.pylori e o desenvolvimento de carcinoma gástrico.46 Em resposta a colonização crônica do H.pylori, ocorre uma inibição da secreção ácida pelos níveis elevados de interleucina-1beta que promoveria o desenvolvimento de atrofia gástrica, que é o passo inicial, levando à carcinogênese. Portanto, uma combinação de aglomeração familiar de H.pylori juntamente com polimorfismos de genes ligado a hipocloridria poderia aumentar o risco aumentado de câncer gástrico em indivíduos com história familiar de câncer gástrico.Estudos recentes em tecidos gástricos de indivíduos com história familiar de câncer gástrico comparados com controles saudáveis, revelam alterações moleculares e genéticas que estão presentes tanto no câncer do tipo intestinal e no tipo difuso.57-59 Mapeamento genético poderá ser empregado no futuro para definir aqueles indivíduos com maior risco de desenvolver doenças e portanto se beneficiar da erradicação do H. pylori do estômago. Não há nenhum consenso sobre o significado da infecção por H.pylori na criança em relação ao risco de câncer gástrico na vida adulta,60 sendo necessário estudo na criança sobre tratamento do H.pylori durante a infância para prevenir o desenvolvimento futuro de câncer gástrico, para tratar grupos mais vulneráveis, principalmente em regiões de alta prevalência de câncer gástrico. No entanto, as medidas mais efetivas para reduzir a prevalência de carcinoma gástrico são seguramente as medidas preventivas. A erradicação natural decorrente de melhores condições sócio-econômicas do país deve ocorrer naturalmente, à semelhança da diarréia infecciosa, mas somente o esclarecimento sobre o modo exato de transmissão, orientará estratégias seguras para reduzir a prevalência de câncer gástrico. Em pacientes adultos, Parsonet et al.61 sugerem rastreamento do H.pylori aos 50 anos de idade, no sentido de evitar a progressão para câncer gástrico após erradicação do bacilo. O ideal seria tratar a gastrite crônica antes do aparecimento de lesões pré-neoplásica. Não há descrição de regressão completa de metaplasia intestinal.62 Estudos estão sendo realizados para prevenir o desenvolvimento de adenocarcinoma gástrico e linfoma gástrico.63 Os resultados poderão auxiliar na intervenção com tratamento da infecção em crianças e adultos assintomáticos, e em particular aqueles com história familiar de câncer gástrico ou aqueles que residem em regiões de alta prevalência de câncer gástrico. Em partes do mundo onde a prevalência de câncer gástrico é alta, tal como no Japão e em alguns países da América Latina (Chile, Venezuela) tem sido realizado rastreamento da população assintomática para detecção de câncer gástrico precoce.64-66
Indicações para erradicação do Helicobacter pylori
Há consenso em relação ao tratamento da infecção por H.pylori na vigência de úlcera péptica, tanto em crianças quanto em pacientes adultos. Mais de 80% das úlceras duodenais estão relacionadas com a infecção por H.pylori, enquanto cerca de 50% das úlceras gástricas apresentam esta associação.67 Em crianças, a doença péptica ulcerosa é pouco frequente, com uma incidência de 5 a 7 crianças ao ano68-71 e praticamente todas as úlceras são duodenais, sendo raras as úlceras gástricas na criança.72-74 A eliminação do H.pylori da mucosa gástrica mudou a história natural da úlcera duodenal e pacientes com antecedentes documentados destas lesões com infecção ativa, mesmo assintomáticos, devem ser tratados. Deve-se erradicar o H.pylori na duodenite erosiva à semelhança da doença ulcerosa duodenal.75 A evidência da relação epidemiológica entre dor abdominal crônica recorrente e H.pylori é limitada a poucos estudos epidemiológicos,76 e revisão de 5 estudos caso-controle não randomizados mostram resultados controversos. Esta relação é mais difícil de se comprovar em países em desenvolvimento onde há maior prevalência da infecção por H.pylori. No momento, as recomendações para crianças sobre diagnóstico e tratamento da infecção por H.pylori das sociedades européias,77 norte-americana,78 e canadense79 se baseiam em ensaios terapêuticos randomizados nível 1 de pacientes adultos e de resultados de casuística não multicêntrico. Estudos em adultos com relação ao efeito da erradicação do H.pylori sobre os sintomas abdominais são conflitantes.80-82 Estudo recente de metanálise realizada por Moayyedi et al.83 baseados em estudo com 2541 pacientes de 9 ensaios clínicos randomizado, placebo-controlado ou comparativo com outras drogas, mostram que aos 12 meses 36% dos pacientes melhoraram no grupo de tratamento e 28% no grupo placebo (redução de risco relativo - 9% - IC95% = 4-14%). A relação entre o número de pacientes tratados necessários para a cura de 1 paciente foi de 15 (IC95% = 10-31 pacientes). Outros estudos comprovam esta controvérsia, a avaliação dos efeitos da erradicação do H.pylori nos pacientes com dispepsia não ulcerosa mostram que tanto os pacientes erradicados como aqueles que mantêm a infecção apresentam remissão da sintomatologia. A melhor evidência para a associação entre H.pylori e dor abdominal recorrente deve ser baseada em estudos comparativos em grupo controle saudáveis ou ensaios controlados, preferencialmente randomizados, duplo cego e placebo controlados para esclarecer esta relação. O impacto a longo prazo da erradicação do H.pylori e a cura da gastrite sobre o subsequente desenvolvimento de doença ulcerosa péptica, adenocarcinoma ou linfoma é desconhecido. Apesar de existir um pequeno risco de desenvolvimento da doença ulcerosa associado à gastrite H.pylori, não há estudos controlados e randomizados demonstrando que a erradicação irá prevenir a doença ulcerosa. Uso de antibióticos podem ocasionar efeitos adversos, promover resistência bacteriana e aumentar o custo da saúde. Também, não há dados mostrando que a erradicação influencia o risco a longo prazo de desenvolver câncer gástrico, no entanto, a erradicação em indivíduos selecionados podem trazer benefícios individuais, pois pacientes em que há história familiar de parentes de primeiro grau com câncer gástrico, apresenta risco 3 vezes maior de evoluir para doença gástrica maligna.84 A prevalência da infecção nestes pacientes varia de 39-87% e vários estudos epidemiológicos mostram que a infecção ocorre com maior frequência nestes pacientes que naqueles assintomáticos.85,86 Portanto, até o presente momento, não há evidências que recomende o tratamento de crianças com infecção por H.pylori e dispepsia não ulcerosa ou dor abdominal recorrente funcional, assim como não há ainda recomendação de tratar crianças assintomáticas com história familiar de infecção por H.pylori, doença ulcerosa péptica ou câncer gástrico. O tratamento dos pais de crianças infectadas por H.pylori promoveu uma boa aderência ao tratamento antimicrobiano87,88 e poderia auxiliar na redução da reinfecção. Em nosso serviço, tratamos rotineiramente os pais com doença ulcerosa péptica associada ao Helicobacter pylori.Recentemente, foi descrita cura de anemia ferropriva refratária ao tratamento após erradicação do H.pylori.89,90Apesar de raro em crianças, a evidência de linfoma MALT associado á infecção por H.pylori deve ser tratado com terapia de erradicação. A maioria dos pacientes com linfoma de baixo grau apresenta cura com a erradicação, apesar de alguns não melhorarem. Sugere-se que os linfomas de baixo grau e estádio I-EI devem ser tratados primariamente com erradicação do H.pylori. Nos estadios mais avançados ou com alto grau, o tratamento de erradicação será complementar à terapêutica convencional.74 Estudos adicionais em pacientes pediátricos com linfoma devem ser realizados para avaliar recorrência, progressão ou remissão do tumor após a terapia. O tratamento é recomendado quando há gastrite atrófica com metaplasia intestinal, situação rara em crianças.91Tratamento antimicrobiano
A sensibilidade do H.pylori para antibióticos in vitro, não garante sua eficácia in vivo. Estratégias de tratamento atuais para erradicação do H.pylori são desenvolvidos primariamente por metodologia de acerto e erro.92 A procura de um tratamento ideal continua, ou seja, de fácil administração, poucos efeitos colaterais, boa eficácia e custo reduzido. Um dos fatores mais importante que determina o sucesso da terapia de erradicação é a aderência ao tratamento prescrito,93 e para tanto, o número de medicamentos prescritos, a frequência de administração e a duração da terapia devem ser os mínimos necessários para um tratamento bem sucedido.Em pacientes adultos considera-se efetivo o tratamento que obtêm erradicação em pelo menos 80% dos pacientes tratados.94 Apesar da crença de que as drogas para tratamento eficiente em adultos, também o serão em pacientes pediátricos, são necessários ensaios controlados em crianças para confirmar ou refutar esta suposição. Infelizmente os dados disponíveis em crianças são escassos, com estudos abertos, não randomizados e não controlados, não havendo critérios mínimos para determinar a eficácia, assim como critérios de seleção de pacientes. Há inclusão de pacientes tanto com dor abdominal crônica recorrente (critérios de Appley) e sintomas dispépticos. Além disso, os métodos empregados para avaliar a resposta ao tratamento do H.pylori não são homogêneos, havendo inclusive a utilização de sorologia, método comprovadamente ineficaz na avaliação de erradicação.95 Oderda et al.96 realizaram uma revisão sistemática de tratamentos de erradicação do H.pylori em crianças, de artigos na língua inglesa e francesa, encontrando apenas 30 artigos no período de 1987 a Outubro de 1999, e apenas 16 resumos apresentados em congressos e cartas, no período de 1997 a 1999. Os esquemas de erradicação variavam de monoterapia a terapia quádrupla, com duração de 1 a 8 semanas. Além disso, os controles foram realizados com métodos baseados em biópsias ou teste respiratório 13C-uréia, cujo período variava, de imediatamente após até 2 anos do término do tratamento, com as mais variadas taxas de erradicação. Esta falta de padronização no tratamento e na metodologia de ensaio terapêutico da infecção por Helicobacter pylori em crianças foi o motivo da criação de um comitê europeu com a coleta dados de ensaios terapêuticos para avaliar a eficácia de diferentes esquemas com a finalidade de se chegar a um consenso a respeito do tratamento.97No momento, o tratamento recomendado consiste de três medicamentos administrados em duas tomadas diárias por 1 ou 2 semanas.98,99 Nos países desenvolvidos recomenda-se como tratamento inicial, esquema tríplice contendo dois dos seguintes antibióticos: claritromicina, amoxicilina ou metronidazol associado a inibidor da bomba de prótons. Estudo duplo-cego com terapia tríplice contendo amoxicilina, claritromicina e omeprazol por uma semana, comparado com terapia dupla com claritromicina e amoxicilina apresentou erradicação em 75% e 9,4% respectivamente.100 Estudo aberto em nosso serviço com o mesmo esquema tríplice, apresentou eficácia menor, 50% e 73%, utilizando o mesmo esquema durante 7 e 10 dias, respectivamente.101 Avaliação de novo esquema tríplice (claritromicina, furazolidona e inibidor da bomba de prótons - 7 dias) tem mostrado melhor índice de erradicação,102 dado já comprovado em pacientes adultos de nosso país.103São necessários mais ensaios terapêuticos com maior casuística para definição de um esquema terapêutico eficaz em crianças. Apesar de não existir uma opção única que possa ser indicada no nosso meio, os esquemas que excluem os derivados nitroimidazólicos98,104 parecem ser mais eficazes em crianças de países em desenvolvimento.101 A associação de antimicrobianos tende a diminuir o desenvolvimento de resistência a claritromicina e ao metronidazol,93 apesar de apresentar mais efeitos colaterais (mal-estar, náusea, diarréia, aftas na boca, infecções fúngicas e colite pseudomembranosa). Devendo ser evitada a monoterapia ou a duoterapia devido sua ineficácia e risco de induzir resistência antimicrobiana.105A falha no tratamento inicial de erradicação do H.pylori não é incomum, atingindo cerca de 10-20% dos pacientes tratados.106-108 Esta falha tem sido associado a fatores como aderência ao tratamento ou ás características próprias do H.pylori como resistência bacteriana e á capacidade do H.pylori em se aderir ao epitélio gástrico, abaixo da camada de muco, dificultando o acesso das drogas antimicrobianas.94,109,110 Outros fatores que podem interferir na taxa de erradicação tem sido pouco estudados, entre eles marcadores de patogenicidade da bactéria, recentemente a importância dos marcadores de virulência na eficácia da erradicação bacteriana foi verificada em 2 estudos europeus.111,112A maior intensidade e atividade da gastrite pode contribuir para uma ação mais efetiva da claritromicina, porque tem sido demonstrado uma captação ativa dos macrolídeos por linfócitos humanos e leucócitos polimorfonucleares,113 mas Queiroz et al.114 não observaram falha terapêutica de acordo com o status CagA. A resistência aos antibióticos pode ser primária ou se desenvolver durante o tratamento. A resistência antimicrobiana primária pode resultar em falha do tratamento mesmo em esquema tríplice ou quádruplo115 e pode ser devido a mutação espontânea do H.pylori, demonstrada "in vitro" por Wang et al.116 Resistência a amoxicilina tem sido relatada em cerca de 0,3 a 6%.117-119 Resistência a claritromicina varia de 5 a 15%, em estudos europeus118,120-123 e está aumentando em crianças de países desenvolvidos; na Bélgica a resistência primária aumentou em média de 6% antes de 1995 a 16,6% após, e resistência secundária em 46% devido ao uso disseminado deste medicamento na prática pediátrica,124 o que pode diminuir a eficácia terapêutica dos antibióticos no tratamento do H.pylori.121 No entanto, estudo francês não mostrou aumento na resistência a claritromicina e metronidazol durante o período de 5 anos (1994-1999) .125A resistência aos nitroimidazólicos causa um aumento na taxa de insucesso de erradicação em esquema baseados no metronidazol. É mais comum em países em desenvolvimento (40-98%), mas mesmo em países desenvolvidos tem se observado aumento nas cepas com resistência126-132 chegando a taxas de 10-45% nos EUA e Europa120-123 sendo maiores em mulheres devido ao uso generalizado em infecções genitais e provavelmente ao uso em doença diarréica e parasitoses.129,133,134 No Brasil, dois estudos mostraram resistência ao metronidazol em 48%135 e 64% dos pacientes adultos.137 Resistência a amoxicilina foi detectada em 29%, tetraciclina em 7%. e furazolidona em 4%.136 Quando não há resposta ao tratamento inicial, recomenda-se o esquema quádruplo, baseado em drogas não prescritas anteriormente, devido á resistência antimicrobiana secundária, mas o ideal seria um esquema antimicrobiano baseado no estudo de resistência bacteriana através de cultura da bactéria e antibiograma.Ao se prescrever a medicação antimicrobiana, é necessário ser bastante convincente, justificando a real necessidade, dispensando mais tempo do que é normalmente dispensado ao se prescrever uma medicação antimicrobiana, pois o doente precisa estar bastante motivado para aderir a um tratamento com múltiplas drogas, de alto custo, de efeitos colaterais e que não devem ser suspensos mesmo com as reações colaterais transitórias.138 O grau de aderência ao tratamento, possui importante papel na taxa de erradicação. Talvez a associação de determinados fatores como: cepas diferentes, resistência a drogas e não aderência sejam determinantes na condição atual do insucesso da erradicação do H.pylori no nosso meio, que difere da observada em adultos e crianças de países desenvolvidos.O surgimento de cepas resistente aos antimicrobianos tem causado falha no tratamento, por isso o desenvolvimento de vacina é uma das atitudes aceitáveis para a prevenção de doenças relacionadas á infecção por H.pylori, incluindo câncer gástrico e doença ulcerosa péptica. Atualmente a aplicação profilática e terapêutica da vacina tem sido demonstrada em estudos fase I em modelos animais.139,140 Principalmente nos países em desenvolvimento, para a sua aplicação em massa, torna-se importante observar a relação custo-benefício, pois apesar da alta prevalência da infecção por H.pylori, a evolução para estas doenças ocorre apenas em uma minoria de pacientes infectados. Nas áreas de alta incidência, a população alvo da vacinação devem ser as crianças. A vacina ideal deve ser segura e bem tolerada, mesmo por lactentes, e deve prevenir ou reduzir a taxa de infecção gástrica em pelo menos mais de 50% dos vacinados.141
Conclusión breve
Principal: Pediatría, 