PREVALENCIA DE LA INSUFICIENCIA SUPRARRENAL RELATIVA Y SUPERVIVENCIA EN PACIENTES CON CIRROSIS ESTABLE

Artículo completo
En la actualidad existe abundante evidencia acerca de la prevalencia de insuficiencia suprarrenal relativa en pacientes cirróticos con enfermedad crítica aguda, lo que denota una mayor morbimortalidad.
El mecanismo por el cual se genera la insuficiencia suprarrenal relativa en la cirrosis no está del todo claro. Se presumen varias hipótesis, tal vez la más acertada sea que se genera mediante un mecanismo multifactorial en el que existe un bloqueo persistente de la síntesis suprarrenal a partir de citoquinas proinflamatorias (Interleuquina 2 [IL-2], interleuquina 6 [IL-6], factor de necrosis tumoral [TNF]) asociado a un escaso flujo sanguíneo suprarrenal. Algunos autores han postulado y encontrado una correlación entre los bajos niveles plasmáticos de colesterol asociado a lipoproteínas de alta densidad (principal percursor de la síntesis de cortisol suprarrenal) y el pronóstico de la enfermedad hepática crónica.

En el intento de lograr un diagnóstico correcto y más fácil, se han publicado diversos trabajos en los que los niveles de cortisol salival en la cirrosis presentan una correlación con los valores de cortisol iónico plasmático (que es la fracción osmóticamente activa sobre los tejidos).

En el presente estudio fueron incluidos en forma prospectiva 47 adultos de ambos sexos con diagnóstico de cirrosis, estudiados en forma ambulatoria, sin sepsis ni alteraciones hemodinámicas significativas, controlados en los servicios de Hepatología de los hospitales Bonorino Udaondo y Alemán de la ciudad Buenos Aires.

Valoramos la insuficiencia suprarrenal mediante la prueba de estimulación suprarrenal con corticotropina o ACTH (Synacthen®), la cual consiste en la determinación de los niveles séricos de cortisol total antes y 60 minutos después la administración intravenosa de ACTH (250 µg). Una reducción en la respuesta suprarrenal a la administración de ACTH o delta cortisol < 9 µg/dl, se consideró diagnóstico de insuficiencia suprarrenal relativa. Los resultados fueron comparados con 16 controles sanos.
Con respecto al grado de deterioro de la función hepática, 22 pacientes tuvieron un índice Child-Pugh = 8 y 25 pacientes = 9, siendo la media de MELD (Model for End-stage Liver Disease) de 13 ± 4.
El delta cortisol fue menor de 9 µg/dl en el 22% de los pacientes cirróticos, esta diferencia fue estadísticamente significativa.
Asimismo, la prevalencia de insuficiencia suprarrenal fue mayor en los pacientes con un mayor deterioro de la función hepática (13% vs. 32%).

No encontramos diferencias estadísticamente significativas al comparar las diferentes definiciones de insuficiencia suprarrenal relativa, como niveles de cortisol salival basal, cortisol plasmático basal o pico de cortisol post ACTH > 18 µ/dl.

Se observó una correlación significativa entre el cortisol salival y el cortisol plasmático basal, con un índice de relación de 0.6 (p < 0.0004).

Por último, la supervivencia al año fue significativamente más elevada en los pacientes sin insuficiencia suprarrenal (97%), así como a los tres años (91%), respecto de que aquellos que presentaron esta complicación (79% y 51%, respectivamente; p < 0.05).

Nuestro trabajo no está carente de limitaciones. Por una parte, el uso de la ACTH presenta importantes variaciones interindividuales, lo que dificulta la diferenciación entre una respuesta suprarrenal normal o patológica; además esta técnica evalúa los valores de cortisol total (cortisol libre más la fracción asociada a proteínas), lo que puede inducir a un falso diagnóstico.

Creemos que tal vez existe un beneficio en el tratamiento sustitutivo con esteroides; sin embargo, el tipo, la dosis y la duración del tratamiento en los pacientes cirróticos con insuficiencia suprarrenal relativa no ha sido establecido.

Si bien no existe una definición universal acerca de la insuficiencia suprarrenal en individuos cirróticos, existen numerosos trabajos que intentan demostrarla, mediante la utilización de la prueba de estimulación con corticotropina. Usando estos parámetros, este trabajo demuestra que la insuficiencia suprarrenal relativa es un hallazgo frecuente en pacientes cirróticos estables y, aun más importante, se asocia con una escasa supervivencia, especialmente en aquellos individuos con mayor deterioro de la función hepática.

Bibliografía del artículo
1. Maxime V, Lesur O, Annane D. Adrenal insufficiency in septic shock. Clin Chest Med 30:17-27, 2009.
2. Cooper M, Stewart P. Corticosteroid insufficiency in acutely Ill patients. N Engl J Med 348:727-34, 2003.
3. Bornstein S. Predisposing factors for adrenal insufficiency. N Engl J Med 360:2328-39, 2009.
4. Marik PE, Pastores SM, Annane D, et al. Recommendations for the diagnosis and management of corticosteroid insufficiency in critically ill adult patients: consensus statements from an international task force by the American College of Critical Care Medicine. Crit Care Med 36(6):1937-49, 2008.
5. Hamrahian A, Oseni T, Arafah B. Measurements of serum free cortisolin critically Ill patients. N Engl J Med 350:1629-38, 2004.
6. Marik P, Gayowski T, Starzl T. The hepatoadrenal syndrome: A common yet unrecognized clinical condition [on behalf of for the Hepatic Cortisol Research and Adrenal Pathophysiology Study Group] Crit Care Med 33(6): 1254-1259, 2005.
7. De Jong M, Beishuizen A, Spijkstra J, Groeneveld J. Relative adrenal insufficiency as a predictor of disease severity, mortality, and beneficial effects of corticosteroid treatment in septic shock. Crit Care Med 35(8), 2007.
8. Harry R, Auzinger G, Wendon J. The clinical importance of adrenal insufficiency in acute hepatic dysfunction. Hepatology 36:395-402, 2002.
9. Tsai MH, Peng YS, Chen YC, et al. Adrenal insufficiency in patients with cirrhosis, severe sepsis and septic shock. Hepatology 43:673-681, 2006.
10. Fernandez J, Escorsell A, Zabalza M, et al. Adrenal insufficiency in patients with cirrhosis and septic shock: Effect of treatment with hydrocortisone on survival. Hepatology 44:1288-1295, 2006.
11. Fede G, Spadaro L, Tomaselli T, et al. Assessment of adrenocortical reserve in stable patients with cirrhosis. Journal of Hepatology 54:243-250, 2011.
12. Galbois A, Rudler M, Massard J, et al. Assessment of adrenal function in cirrhotic patients: Salivary cortisol should be preferred. Journal of Hepatology 52:839-845, 2010.
13. Pecori Giraldi F, Ambrogio AG, De Martín M, Fatti L, Scacchi M, Cavagnini F. Specificity of first-line test for the diagnosis of Cushing´ Syndrome: Assessment in large series. J Clin Endocrinol Metab 92(11):4123-4129, 2007.
14. Putignano P, Toja P, Dubini A, Pecori Giraldi F, Corsello SM, Cavagnini F. Midnight salivary cortisol versus urinary free and midnight serum cortisol as screening test for Cushing's syndrome. J Clin Endocrinol Metab 88(9):4153-4157, 2003.
15. Baid S, Sinaii N, Wade M, Rubino D, Nieman L. Radioimmunoassay and tandem mass spectrometry measurement of bedtime salivary cortisol levels: A comparison of assay to establish hypercortisolism. J Clin Endocrinol Metab 92(8):3102-3107, 2007.
16. Kurd Zerikly R, Amiri L, Faiman C, et al. Diagnostic characteristics of late-night salivary cortisol using liquid chromatography-tandem mass spectrometry. J Clin Endocrinol Metab 95(10):4555-4559, 2010.
17. Raff H. Utility of salivary cortisol measurements in Cushing´s Syndrome and adrenal insufficiency. J Clin Endocrinol Metab 94(10):3647-3655, 2009.
18. Hung PD, Sterling RK. Predicting outcome of critically ill patients with cirrhosis admitted to the intensive care unit. J Clin Gastroenterol 37:203-205 167, 2003.
19. Cholongitas E, Senzolo M, Patch D, et al. Risk factors, sequential organ failure assessment and model for end-stage liver disease scores for predicting short term mortality in cirrhotic patients admitted to intensive care unit. Aliment Pharmacol Ther 23:883-893, 2006.
20. Tsai MH, Chen YC, Ho YP, et al. Organ system failure scoring system can predict hospital mortality in critically ill cirrhotic patients. J Clin Gastroenterol 37:251-257, 2003.
21. Cholongitas E, Senzolo M, Patch D, et al. Scoring systems for assessing prognosis in critically ill adult cirrhotics. Aliment Pharmacol Ther 24:453-464, 2006.
22. O'Beirne J, Holmes M, Agarwal B, et al. Adrenal insufficiency in liver disease - What is the evidence? Journal of Hepatology 47:418-423, 2007.
23. Borzio M, Salerno F, Piantoni L, et al. Bacterial infection in patients with advanced cirrhosis: a multicentre prospective study. Dig Liver Dis 33:41-48, 2001.
24. Theocharidou E, Krag A, Bendtsen F, Moller S, Burroughs A. Cardiac dysfunction in cirrhosis - does adrenal function play a role? Liver Int 32(9):1327-1327, 2012.
25. Ratanarat R, Cazzavillan S, Ricci Z, et al. Usefulness of a molecular strategy for the detection of bacterial DNA in patients with severe sepsis undergoing continuous renal replacement therapy. Blood Purif 25:106-111, 2007.
26. Ruiz-del-Arbol L, Monescillo A, Arocena C, et al. Circulatory function and hepatorenal syndrome in cirrhosis. Hepatology 42:439-47, 2005.
27. Acevedo J, Fernández J, Prado V, Silva A, et al. Relative adrenal insufficiency in decompensated cirrhosis: Relationship to short-term risk of severe sepsis,hepatorenal syndrome, and death. Hepatology 58(5):1757-65, 2013.
28. Dunn JF, Nisula BC, Rodbard D. Transport of steroid hormones: binding of 21 endogenous steroids to both testosterone-binding globulin and corticosteroid-binding globulin in human plasma. J Clin Endocrinol Metab 53:58-68, 1981.
29. Ekins R. Measurement of free hormones in blood. Endocr Rev 11:5-46, 1990.
30. Mendel CM. The free hormone hypothesis: a physiologically based mathematical model. Endocr Rev 10:232-274, 1989.
31. Mendel CM, Kuhn RW, Weisiger RA, et al. Uptake of cortisol by the perfused rat liver: validity of the free hormone hypothesis applied to cortisol. Endocrinology 124:468-476, 1989.
32. Mendel CM, Miller MB, Siiteri PK, Murai JT. Rates of dissociation of steroid and thyroid hormones from human serum albumin. J Steroid Biochem Mol Biol 37:245-250, 1990.
33. Davidson JS, Bolland MJ, Croxson MS, Chiu W, Lewis JG. A case of low cortisol-binding globulin: use of plasma free cortisol in interpretation of hypothalamic-pituitary-adrenal axis tests. Ann Clin Biochem 43:237-239, 2006.
34. Raff H, Raff JL, Findling JW. Late-night salivary cortisol as a screening test for Cushing's syndrome. J Clin Endocrinol Metab 83(8):2681- 2686, 1998.
35. Deutschbem T, Broecker-Preuss M, Flitsch F, et al. Salivary cortisol as a diagnostic tool for hyper and hypocortisolism improved screening by an automated immunoassay. Endocrine Reviews 32 (03_Meeting Abstracts) P3-569, 2001.
36. Carrasco C, García M, Goycochea M, et al. Reproducibility of late-night salivary cortisol using an automated immunoassay system and performance of one or two sample in the diagnosis of Cushing Syndrome. Endocrine Reviews 32 (03_Meeting Abstracts) P3-570, 2011.