TRASTORNO LINFOPROLIFERATIVO POSTERIOR A TRASPLANTE INTESTINAL PEDIÁTRICO

Artículo completo
Los trastornos linfoproliferativos postrasplante (SLPPT) son una complicación conocida y potencialmente mortal después del trasplante intestinal. Se analizaron la incidencia, las características clínicas y la evolución de una serie de 63 trasplantes intestinales realizados en nuestra unidad entre octubre de 1999 y julio de 2011. Los tipos de trasplante fueron 23 trasplantes intestinales aislados, 20 hepatointestinales y 20 multiviscerales. Los pacientes fueron clasificados en tres grupos según el prococolo de inmunosupresión empleado. El grupo I (n = 43) recibió basiliximab, tacrolimus y esteroides; el grupo II (n = 11) timoglobulina y tacrolimus y el grupo III ( n = 9 ) alemtuzumab y tacrolimus. El estado de replicación del virus de Epstein -Barr (EBV) fue analizado con serología pretrasplante, reacción en cadena de la polimerasa (PCR) cualitativa hasta 2006 y cuantitativa en tiempo real a partir de esa fecha. Todos los pacientes recibieron profilaxis con ganciclovir en el post-trasplante inmediato. El diagnóstico de SLPPT se basó en la sospecha clínica y fue confirmado con técnicas de imagen y estudios anatomopatológicos. Las muestras para análisis se obtuvieron por punción o laparotomía cuando fue preciso.
RESULTADOS: Nueve pacientes (cinco mujeres y cuatro varones) de 63 trasplantes (14,2%) desarrollaron PTLD. Uno de ellos era un segundo injerto. La mediana de edad en el inicio del SLPPT fue de 3,1 años (1,7- 7,8). El tiempo postrasplante promedio fue de 4 meses (0,5 -28) y se desarrolló en el primer año en seis pacientes.
La incidencia por tipo de injerto fue uno multivisceral (MV) (5%), tres hepatointestinales (HI) (15%) y cinco intestinales aislados (TI) (21,7%), lo que significa una aparentemente menor incidencia en los injertos MV . Sin embargo, el análisis no mostró diferencias estadísticamente significativas al comparar los tres grupos (p = 0,36) ni la comparación de TI / MV (p = 0,11), ni HI / MV (p = 0,24). Esta diferencia puede no ser significativa debido al pequeño tamaño de la muestra. El bazo se incluyó en el injerto en dos pacientes. La incidencia por grupos de inmunosupresión fue de 7/43 (16,2 %) en el grupo I, 1/11 (9 %) en el grupo II y 1 /9 ( 11,1 %) en el grupo III. Esto significa que no hay diferencias significativas entre los tres grupos (p = 1). Los niveles de Tacrolimus oscilaron entre 15 a 20 ng/ml en el primer mes del periodo post-trasplante, 10-15 ng/mL en el segundo y tercer mes, 8-10 ng/mL entre cuarto y duodécimo y aproximadamente 5 ng/ml a partir de entonces. En caso de infección por VEB se minimizaron los niveles de tacrolimus.
En cuanto al estado del EBV, de nueve pacientes con infección primaria (pacientes IgG para EBV negativos en período pretrasplante que se infectaron después de la intervención), tres de desarrollaron PTLD (33%). Se observó reactivación de la infección (pacientes con IgG y PCR negativa previamente y positiva después del trasplante) en dieciocho, cuatro de ellos desarrollaron SLPPT (22,2%) e infección inactiva o sin infección en los treinta y seis restantes (serología positiva y PCR persistentemente negativas o IgG negativa y PCR negativa persistente) y sólo dos de ellos desarrollaron el trastorno (5,5%). Hubo una diferencia significativa entre pacientes con PCR positiva y negativa (p = 0,02). No se encontró diferencia estadística entre los pacientes con infección primaria y reactivación de la infección (p = 0,28). Los donantes de los pacientes con infección primaria y SLPPT eran todos ellos negativos para el VEB. Cabe destacar la presencia de coinfección por CMV en dos pacientes y la asociación con 2 rechazos agudos graves y 1 enfermedad de injerto contra huésped. La fiebre fue el síntoma más frecuente, seguido de las adenopatías, la disfunción del injerto y la hipertrofia amigdalar. En cuanto a la localización del tumor, el injerto (intestino delgado) fue el sitio más frecuente (n=5), seguido por los ganglios linfáticos (n=4), las amígdalas (n=4) y el pulmón (n=1).
La distribución según el tipo histológico e infección por EBV fue: tres polimórficos de células B EBV +, cuatro monomórficos de células B VEB +, un linfoma T periférico EBV - y un sarcoma histiocítico EBV - . Debemos señalar que este último tipo de cáncer no se incluye dentro de los SLPPT según la última clasificación de la OMS, pero el origen similar nos ha hecho incluirlo dentro de este grupo de tumores malignos. Consideramos VEB + si el tumor era EBER positivo (ARN codificado por VEB) en las lesiones de SLPPT.
El tratamiento prescrito fue disminución de la inmunosupresión en todos ellos, ganciclovir en los casos VEB +, la amigdalectomía y/o adenoidectomía en casos de afectación amigdalar y rituximab o quimioterapia, dependiendo del tipo de tumor. Fue necesaria la extracción del injerto en cuatro pacientes (44 %). La tasa de mortalidad fue del 33 %.
CONCLUSIONES: No hemos encontrado ninguna asociación entre SLPPT y régimen de inmunosupresión ni tipo de trasplante. Sin embargo, hubo una asociación estadística con infección activa por EBV, tanto primoinfección como reactivación.

Bibliografía del artículo
1. Aberg F, Pukkala E, Hockerstedt K, Sankila R, Isoniemi H. Risk of malignant neoplasms after liver transplantation: a population-based study. Liver Transpl. 2008;14(10):1428. 2. Campo E, Swerdlow SH, Harris NL, Pileri S, Stein H, Jaffe ES. The 2008 WHO classification of lymphoid neoplasms and beyond: evolving concepts and practical applications. Blood 2011;117(19):5019. 3. Allen U, Hebert D, Moore D, Dror Y, Wasfy S, Canadian PTLD Survey Group--1998. Epstein-Barr virus-related post-transplant lymphoproliferative disease in solid organ transplant recipients, 1988-97: a Canadian multi-centre experience. Pediatr.Transplant. 2001;5(3):198. 4. Manez R, Breinig MC, Linden P, et al. Posttransplant lymphoproliferative disease in primary Epstein-Barr virus infection after liver transplantation: the role of cytomegalovirus disease. J.Infect.Dis. 1997;176(6):1462. 5. McLaughlin K, Wajstaub S, Marotta P, et al. Increased risk for posttransplant lymphoproliferative disease in recipients of liver transplants with hepatitis C. Liver Transpl. 2000;6(5):570.6. Stojanova J, Caillard S, Rousseau A, Marquet P. Post-transplant lymphoproliferative disease (PTLD): Pharmacological, virological and other determinants. Pharmacol.Res. 2011;63(1):1. 7. Grant D, Abu-Elmagd K, Reyes J, et al. 2003 Report of the Intestine Transplant Registry: a New Era has Dawned. Ann.Surg. 2005;241(4):607. 8. Bakker NA, van Imhoff GW, Verschuuren EA, et al. Early onset post-transplant lymphoproliferative disease is associated with allograft localization. Clin.Transplant. 2005;19(3):327. 9. Katz BZ, Pahl E, Crawford SE, et al. Case-control study of risk factors for the development of post-transplant lymphoproliferative disease in a pediatric heart transplant cohort. Pediatr.Transplant. 2007;11(1):58. 10. Leblond V, Choquet S. Lymphoproliferative disorders after liver transplantation. J.Hepatol. 2004;40(5):728. 11. Caillard S, Agodoa LY, Bohen EM, Abbott KC. Myeloma, Hodgkin disease, and lymphoid l emia after renal transplantation: characteristics, risk factors and prognosis. Transplantation 2006;81(6):888. 12. Kirk AD, Cherikh WS, Ring M, et al. Dissociation of depletional induction and posttransplant lymphoproliferative disease in kidney recipients treated with alemtuzumab. Am.J.Transplant. 2007;7(11):2619. 13. Nalesnik MA, Jaffe R, Starzl TE, et al. The pathology of posttransplant lymphoproliferative disorders occurring in the setting of cyclosporine A-prednisone immunosuppression. Am.J.Pathol. 1988;133(1):173. 14. Cockfield SM. Identifying the patient at risk for post-transplant lymphoproliferative disorder. Transpl.Infect.Dis. 2001;3(2):70. 15. Dharnidharka VR, Ho PL, Stablein DM, Harmon WE, Tejani AH. Mycophenolate, tacrolimus and post-transplant lymphoproliferative disorder: a report of the North American Pediatric Renal Transplant Cooperative Study. Pediatr.Transplant. 2002;6(5):396. 16. Cherikh WS, Kauffman HM, McBride MA, Maghirang J, Swinnen LJ, Hanto DW. Association of the type of induction immunosuppression with posttransplant lymphoproliferative disorder, graft survival, and patient survival after primary kidney transplantation. Transplantation 2003;76(9):1289. 17. Kauffman HM, Cherikh WS, Cheng Y, Hanto DW, Kahan BD. Maintenance immunosuppression with target-of-rapamycin inhibitors is associated with a reduced incidence of de novo malignancies. Transplantation 2005;80(7):883. 18. Kahan BD, Yakupoglu YK, Schoenberg L, et al. Low incidence of malignancy among sirolimus/cyclosporine-treated renal transplant recipients. Transplantation 2005;80(6):749. 19. Opelz G, Dohler B. Lymphomas after solid organ transplantation: a collaborative transplant study report. Am.J.Transplant. 2004;4(2):222. 20. Abu-Elmagd KM, Mazariegos G, Costa G, et al. Lymphoproliferative disorders and de novo malignancies in intestinal and multivisceral recipients: improved outcomes with new outlooks. Transplantation 2009;88(7):926. 21. Nalesnik N, Demetris A.J., Fung JJ, Randhawa P, Zeevi A. Posttransplantation Lymphoproliferative Disorders. 2000;2011(11/09). 22. Bingler MA, Feingold B, Miller SA, et al. Chronic high Epstein-Barr viral load state and risk for late-onset posttransplant lymphoproliferative disease/lymphoma in children. Am.J.Transplant. 2008;8(2):442. 23. Green M, Bueno J, Rowe D et al. Predictive negative value of persistent low Epstein-Barr virus viral load after intestinal transplantation in children. Transplantation 2000: 70:593-596. 24. Green M, Soltys K, Rowe DT, Webber SA, Mazareigos G. Chronic high Epstein-Barr viral load carriage in pediatric liver transplant recipients. Pediatr.Transplant. 2009;13(3):319. 25. Lau AH, Soltys K, Sindhi RK, Bond G, Mazariegos GV, Green M. Chronic high Epstein-Barr viral load carriage in pediatric small bowel transplant recipients. Pediatr.Transplant. 2010;14(4):549. 26. Parker A, Bowles K, Bradley JA, et al. Diagnosis of post-transplant lymphoproliferative disorder in solid organ transplant recipients - BCSH and BTS Guidelines. Br.J.Haematol. 2010;149(5):675. 27. Reshef R, Vardhanabhuti S, Luskin MR, et al. Reduction of immunosuppression as initial therapy for posttransplantation lymphoproliferative disorder (bigstar). Am.J.Transplant. 2011;11(2):336. 28. Tsao L, Hsi ED. The clinicopathologic spectrum of posttransplantation lymphoproliferative disorders. Arch Pathol Lab Med 2007:131:1209-1218. 29. Gross TG, Savoldo B, Punnett A. Posttransplant lymphoproliferative diseases. Pediatr Clin North Am 2010:57:481-503. 30. Webber SA, Green M. Post-transplant lymphoproliferative disorders and malignancy. In: Fine RN, Webber SA, Oltholff K.M., Harmon WE, eds. Pediatric solid organ transplantation. Second edition ed. Oxford: Blackwell Publishing, 2007: 114.31. Blaes AH, Peterson BA, Bartlett N, Dunn DL, Morrison VA. Rituximab therapy is effective for posttransplant lymphoproliferative disorders after solid organ transplantation: results of a phase II trial. Cancer 2005;104(8):1661. 32. Choquet S, Leblond V, Herbrecht R, et al. Efficacy and safety of rituximab in B-cell post-transplantation lymphoproliferative disorders: results of a prospective multicenter phase 2 study. Blood 2006;107(8):3053. 33. Davis JE, Moss DJ. Treatment options for post-transplant lymphoproliferative disorder and other Epstein-Barr virus-associated malignancies. Tissue Antigens 2004;63(4):285