CUMPLIMIENTO DEL OBJETIVO TERAPÉUTICO EN LA HIPERTENSIÓN MEDIANTE LA SUPERACIÓN DE LA INERCIA Y LA FALTA DE ADHESIÓN AL TRATAMIENTO

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Introducción
Está demostrado que cada incremento en la presión arterial (PA) de 20/10 mm Hg duplica el riesgo de enfermedad cardiovascular (ECV) a lo largo de todo el espectro de PA, a partir de valores de 115/75 mm Hg.^1,2 Las nuevas recomendaciones internacionales para hipertensión indican que la decisión de comenzar el tratamiento debe depender no sólo del nivel de PA, sino también de la evaluación de todo el riesgo cardiovascular (CV) y la presencia de comorbilidades, y determinan que el objetivo de PA a lograr con el tratamiento se defina sobre la base del perfil de riesgo CV individual. Los objetivos para algunos pacientes hipertensos con comorbilidades como diabetes y enfermedad renal son menores que para aquellos sin estas afecciones.^1,2 En consecuencia, el mejor reconocimiento, diagnóstico y tratamiento de la hipertensión se ubica en los primeros lugares entre las prioridades de todos los sistemas de salud. A pesar de estas recomendaciones y el mayor conocimiento de las consecuencias deletéreas de la hipertensión, aún existe una proporción importante de individuos de la población general con hipertensión que permanece sin diagnóstico, mientras que menos de un cuarto de los tratados tienen sus valores de PA de acuerdo con los objetivos terapéuticos propuestos.^3-5 Las razones citadas con más frecuencia (Tabla 1) para estos resultados desalentadores son la relativa ineficacia del tratamiento antihipertensivo y la escasa tolerabilidad o adhesión, que llevan a una interrupción prematura del tratamiento.^6,7 En esta revisión nos centramos en otros dos factores de importancia y poco reconocidos que impiden el logro de los objetivos de PA en la práctica clínica: la inercia terapéutica y la adhesión al tratamiento indicado.

Inercia terapéutica
Definición y consecuencias
Un problema poco reconocido para lograr un mejor control de la PA en los pacientes hipertensos, que se ha denominado inercia terapéutica,⁸ es el fracaso de los médicos en iniciar un nuevo tratamiento antihipertensivo o en incrementar las dosis de los medicamentos ya indicados cuando se registran niveles elevados de PA. Además, este problema se combina con la falla de las recomendaciones consensuadas en reconocer la importancia de diferenciar la eficacia en los ensayos clínicos de la observada en la práctica clínica, y con el hecho de que los médicos pueden demorar en adoptar las últimas recomendaciones para el tratamiento de la hipertensión o en tratar de lograr el objetivo de una PA < 140/90 mm Hg.^9,10

Cuantificación de la inercia terapéutica
La inercia terapéutica (también conocida como inercia clínica) es una determinación de la resistencia al tratamiento de una situación médica.^8,11 Es comúnmente cuantificada como el porcentaje de encuentros en los cuales un individuo con una enfermedad recibe un nuevo tratamiento o una intensificación de uno previo sobre el total de visitas al profesional de la salud. Un alto porcentaje indica que dicho profesional es lento para tratar una entidad clínica. Un porcentaje bajo indica que es rápido para ajustar el tratamiento ante la aparición de una entidad clínica, incluso en indicar nuevos fármacos.
La simple ecuación usada para calcular la inercia terapéutica (IT) en el tratamiento de la enfermedad del paciente (por ejemplo, hipertensión) se expresa como IT = (H/V - C/V) X 100, donde H es la cantidad de visitas con hipertensión no controlada, C es la cantidad de visitas en las cuales se hizo algún cambio, y V es el total de visitas.⁸ Supongamos que un paciente hipertenso visitó a su médico cinco veces; en 4 de esas visitas la hipertensión no estaba controlada y en 2 el médico modificó el tratamiento; entonces, la IT es del 40%; si el médico no hace cambios en el tratamiento, la IT es del 80%.
Si bien el término inercia terapéutica se acuñó y su cuantificación fue propuesta por Okonofua en 2006,⁸ el concepto y su relevancia han sido objeto de nuestra atención a partir de principios de los 2000. En la encuesta Razones para no Intensificar el Tratamiento Antihipertensivo (RIAT, por sus siglas en inglés), llevada a cabo en Suiza, una de las claves abordadas fue la evaluación de por qué el tratamiento antihipertensivo no se intensifica cuando los objetivos individuales no son alcanzados. En esta encuesta se identificaron tres razones principales para la inercia terapéutica entre los médicos suizos. La primera fue la suposición de que el tiempo desde el inicio de la administración del nuevo fármaco era demasiado corto para apreciar su efecto pleno; la segunda, que hubo una clara mejoría o que el objetivo de PA casi había sido alcanzado, y la tercera, que los autocontroles se consideraban satisfactorios.⁵ Este estudio, además demostró que entre los médicos los objetivos de PA para los pacientes hipertensos no eran ajustados según una estratificación individual de riesgo,⁵ lo que sugiere que la conciencia de las nuevas recomendaciones publicadas en ese momento en las revistas especializadas^1,12 no había alcanzado a los médicos de atención primaria.

Relevancia y tratamiento de la inercia terapéutica
Ha habido pocas investigaciones sobre las creencias de los médicos y sus prácticas en relación con el tratamiento de la hipertensión en los últimos años (para una revisión véase la referencia 13). Es más, las recomendaciones internacionales actuales para el tratamiento de la hipertensión se basan ampliamente en información proveniente de datos epidemiológicos o estudios de intervención, los que se centran principalmente en pacientes de países denominados industrializados, ya sea de raza blanca o, en menor medida, de un entorno afroamericano,^1,2 por lo que poco es lo que se sabe acerca de la prevalencia, la conciencia, el tratamiento y la respuesta a intervenciones en países no occidentales. Sin embargo, existen diferencias en las características étnicas y culturales en términos de conocimiento y creencias sobre la hipertensión que pueden contribuir a las disparidades en el control de la PA.¹⁴ Recientemente llevamos a cabo un estudio abierto de intervención entre médicos de atención primaria en 1 596 centros de 16 países en 4 continentes, que incluyó 35 302 pacientes hipertensos, para evaluar el grado de inercia terapéutica en países no occidentales.¹¹ En esa investigación demostramos que la decisión de los médicos de no modificar el tratamiento en pacientes que no lograron los objetivos de PA es un fenómeno expandido.¹¹ Asimismo, también se demostró que una simple intervención que aumente el grado de conciencia sobre las recomendaciones para hipertensión en la práctica clínica permite que se logren tasas altas de control de PA.¹¹
La inercia terapéutica se elaboró como una métrica para determinar el tratamiento de la hipertensión. Ahora se convirtió en una métrica estándar para analizar el tratamiento de comorbilidades comunes como diabetes¹⁵ e hiperlipidemia.¹⁶
La inercia terapéutica puede y debe ser atendida.¹⁷ Uno de los motivos de la inercia terapéutica es que para muchos médicos la hipertensión no es una prioridad, en general por falta de tiempo o por cargas administrativas, o por el aumento en la cantidad de áreas clínicas importantes.¹⁸ Según el modelo de fondos, un ítem referido específicamente al reembolso para el tratamiento de la hipertensión que premie a los médicos que apliquen los objetivos terapéuticos, tal vez el conjunto con una asistencia en el tratamiento por parte de una enfermera o un farmacéutico podría mejorar los resultados en términos de logro de objetivos.^19,20 Ya existe una buena cantidad de evidencia de que combatir la inercia terapéutica mediante abordajes enérgicos y escalonados en el tratamiento de la hipertensión probablemente arroje resultados positivos. El estudio Landmark Hypertension Detection and Follow Up (HDFP) se basó en un programa de atención escalonada con tratamiento farmacológico asociado, con énfasis en el bajo costo, la conveniencia y la adhesión al tratamiento. Este programa generó disminuciones sustanciales en la PA y redujo la mortalidad por todas las causas después de 5 años de seguimiento.²¹ Ho y col. demostraron la importancia de la intensificación del tratamiento mediante un servicio dirigido por un farmacéutico especialista y monitorizado por un médico.²² En su cohorte de más de 10 000 pacientes con enfermedad coronaria, sólo el 5% de ellos tenían su hipertensión no controlada después de una mediana de seguimiento de 4.6 años.²² Egan y col. estimaron que la reducción de la inercia terapéutica y el aumento de la eficiencia terapéutica mediante procesos de información de retroalimentación podrían incrementar la proporción de pacientes tratados y controlados del 69% al 80% y aumentar las tasas de control de hipertensión en un 8%.²³

Adhesión
Definición y consecuencias
En medicina, la adhesión describe el grado en el cual un paciente sigue correctamente las indicaciones médicas. Hasta hace poco, se denominaba compliance, y a veces implicaba que la falta de seguimiento de las indicaciones terapéuticas (no compliance) se debía a una conducta irracional o a una falta de respeto por las indicaciones del médico.²⁴ Hoy preferimos los términos adhesión o acuerdo con un tratamiento más que compliance, porque reflejan con más precisión los diversos motivos por los cuales los pacientes no siguen las indicaciones médicas.^24,25 Este término, en general se refiere no sólo a la adhesión a las medicaciones indicadas sino también a otros aspectos del tratamiento.
La no adhesión es el principal obstáculo para una atención efectiva de la salud. Las estimaciones de la Organización Mundial de la Salud (OMS) indican que sólo alrededor del 50% de los pacientes con enfermedades crónicas que viven en países desarrollados siguen sus recomendaciones terapéuticas.²⁶ En países altamente desarrollados, como los Estados Unidos, sólo el 51% de los pacientes tratados por hipertensión adhieren a sus indicaciones.²⁷ En la bibliografía médica, las tasas de adhesión tienden a sobrestimarse, porque la adhesión o compliance generalmente es elevada en el ámbito de los estudios clínicos, pero desciende notablemente en la práctica real.¹¹
La consecuencia de las bajas tasas de adhesión a los tratamientos en enfermedades como la diabetes, la hipertensión e incluso el asma es el incremento de las cargas clínicas y económicas de esas entidades.^26,28 En el estudio CHARM, la buena adhesión a la medicación se asoció con menor riesgo de muerte que la mala adhesión en pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva.²⁹ A los 4 años, la proporción de pacientes aún vivos era más alta entre los que recibieron placebo y mostraron una adhesión superior al 80% a su tratamiento farmacológico que entre los que recibieron candesartán y tuvieron una adhesión inferior al 80%.²⁹ En forma similar, en el estudio ANBP2, los sujetos que adhirieron a su tratamiento tuvieron menos probabilidades de presentar eventos CV graves o muerte.³⁰

Causas de la falta de adhesión al tratamiento
Las principales barreras a la adhesión incluyen la complejidad de los esquemas posológicos actuales, la poca cultura de salud, la falta de comprensión de los beneficios del tratamiento, la aparición de efectos adversos no comentados, el costo de la medicación y la poca comunicación entre el paciente y el profesional de la salud.^25,31 Simons y col. llevaron a cabo una evaluación longitudinal de los registros de reclamos del Pharmaceutical Benefit Scheme a lo largo de 2 años, en una muestra aleatoria del 10% de pacientes australianos (n = 48 690) que comenzaron un tratamiento antihipertensivo farmacológico.³² A los 6 meses, la adhesión a un inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina (IECA) o a un antagonista de los receptores de angiotensina II (ARA II) era del 71%, pero descendió al 57% en el caso de un bloqueante de los canales de calcio (BCC; p log-rank < 0.001),³² lo que puede sugerir que los efectos adversos son relevantes para la adhesión a un tratamiento antihipertensivo. Una vez iniciado, los pacientes rara vez cumplen el tratamiento como fue indicado o completan el tiempo del tratamiento.²⁵
En los países en vías desarrollo, e incluso en aquellos desarrollados, en los grupos de bajo nivel socioeconómico el costo elevado de los medicamentos también juega un papel fundamental en la mala adhesión al tratamiento antihipertensivo indicado.³³

Mejorar la adhesión a la medicación
La OMS reconoce que tanto el paciente como el profesional de la salud intervienen en la adhesión, y que una relación médico-paciente positiva es el factor más importante para mejorar el cumplimiento.²⁶ Aunque la visita a un profesional de la salud puede resultar en que el paciente se vaya con una receta para un medicamento, no todos lo adquirirán en la farmacia. En los Estados Unidos, del 20% al 30% de las recetas nunca son entregadas en la farmacia.^34,35 Existen diversas razones por las que los pacientes no adquieren sus medicamentos, entre ellas el costo,³³ la duda sobre la necesidad del fármaco o la preferencia por medidas de autocuidado más que medicación.³⁴ Es así que los médicos sólo debieran recetar tratamientos efectivos en las circunstancias en las que son necesarios.
Las probabilidades de olvidos de dosis y otros errores de mediación disminuyen cuando la cantidad de comprimidos a tomar o la cantidad de dosis diarias se reducen. Así, la adhesión al tratamiento mejora al simplificar el esquema posológico mediante preparados de liberación sostenida o combinaciones fijas, que requieren menos dosis en el día.^36-38 Las combinaciones de dosis fijas tienen la ventaja de que optimizan la eficacia mientras mantienen los efectos adversos.^39,40 La comparación de dos antihipertensivos en dosis bajas, solos o combinados, demuestra que la suma de las reducciones promedio de la PA con cada agente usado individualmente se acerca el efecto observado con el uso de dos agentes usados en combinación.⁴⁰ Por otro lado, mientras que los efectos adversos sólo fueron ligeramente mayores con la combinación en comparación con la monoterapia en dosis bajas, al duplicar la dosis de la monoterapia se duplicó la tasa de efectos adversos.⁴⁰ Los esfuerzos para mejorar la adhesión al tratamiento también se enfocaron en simplificar el envase de los medicamentos, aportar recordatorios efectivos de mediación, mejorar la educación del paciente y limitar la cantidad de fármacos prescriptos simultáneamente.^41-44
Se ha propuesto una amplia variedad de estrategias relacionadas con los envases para ayudar a los pacientes a adherir a su tratamiento. Éstas incluyen formatos que facilitan recordar el esquema propuesto, así como diferentes etiquetas para mejorar la comprensión de las indicaciones.^44,45 Con el objetivo de apoyar la adhesión del paciente al tratamiento farmacológico, se formó una organización sin fines de lucro (Healthcare Compliance Packaging Council of Europe/HCPC-Europe) entre la industria farmacéutica, la industria de envasado y los representantes de las organizaciones europeas de pacientes. Esta colaboración permitió la resolución de una variedad de problemas de envasado para ayudar a la adhesión al tratamiento.
Nosotros, al igual que otros investigadores, demostramos la importancia de una relación médico-paciente positiva al señalar que consultas reiteradas dirigidas al tratamiento de la hipertensión pueden mejorar la adhesión del paciente al tratamiento indicado, cuando las visitas se hacen en un tiempo relativamente corto.^11,46,47
La selección de tratamientos con bajos niveles de efectos adversos o menos preocupación por la utilización prolongada y la discusión de los posibles efectos adversos, y la importancia de continuar con la medicación a pesar de ellos, también son estrategias que pueden mejorar la adhesión. El advertir acerca de minimizar o lidiar con los efectos adversos y desarrollar confianza para que el paciente no se avergüence ni se enoje si no puede tomar un medicamento en particular, permite al médico intentar otra alternativa que se tolere mejor.
Los costos de la medicación y los gastos en efectivo del paciente fueron considerados como una barrera en la adhesión a los medicamentos recetados. Sin embargo, un análisis de costos efectuado por aseguradoras de salud sugiere que los copagos que hace el paciente pueden reducirse a cero sin que se modifiquen las tasas de adhesión en el largo plazo.³³ No obstante, en un país donde se implementa el copago de recetas subsidiadas, la prescripción de combinaciones de dosis fijas de hasta 3 antihipertensivos disminuiría los gastos en efectivo del paciente a un tercio, en comparación con las prescripciones individuales. Esto puede lograrse sin cambios en las políticas ni intervenciones del gobierno y puede resultar en que una gran proporción de pacientes con hipertensión no controlada logre el control de su PA en forma segura mediante un solo comprimido.⁴⁸

Observaciones finales
La importancia de la intensificación del tratamiento y la falta de adhesión a la medicación para el control de la PA fue demostrada en un estudio retrospectivo de más de 10 000 pacientes con enfermedad coronaria, seguidos por una mediana de 4.6 años dentro de una organización de atención de la salud.²² En este estudio, los médicos fueron ayudados por un servicio dirigido por un farmacéutico especialista y monitorizado por un profesional de la salud; esto resultó en que sólo el 5% de los pacientes tuviesen hipertensión no controlada, lo cual es notablemente bajo. Los individuos con PA no controlada tenían más probabilidades de tener mala adhesión al tratamiento (tasas de adquisición de medicamentos con receta < 80%) e incrementos en la cantidad de dosis o de fármacos antihipertensivos, en comparación con los pacientes que lograron disminuir sus valores de PA.²² Esta observación destaca la importancia de los dos aspectos aquí analizados: primero, que los programas de atención escalonada para superar la inercia terapéutica pueden implementarse y deberían incluir a todos los profesionales de la salud, entre ellos enfermeros, en un amplio espectro de ámbitos comunitarios; y segundo, que simplificar el esquema terapéutico mediante la prescripción de una combinación de dosis fijas, es decir, disminuir la cantidad de comprimidos, resulta en una mejor adhesión al tratamiento (Tabla 2).
La clave para un control efectivo de la PA parece estar más relacionada con el intercambio de información entre el paciente y el médico (o la falta de él) que con la biología o el fracaso del fármaco.

Bibliografía del artículo
1. Chobanian AV, Bakris GL, Black HR, et al. Seventh report of the Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure. Hypertension 2003;42:1206-52.
2. Mancia G, De Backer G, Dominiczak A, et al. 2007 ESH-ESC Practice Guidelines for the Management of Arterial Hypertension: ESH-ESC Task Force on the Management of Arterial Hypertension. J Hypertens 2007;25:1751-62.
3. The sixth report of the Joint National Committee on prevention, detection, evaluation, and treatment of high blood pressure. Arch Intern Med 1997;157:2413-46.
4. Hajjar I, Kotchen TA. Trends in prevalence, awareness, treatment, and control of hypertension in the United States, 1988-2000. Jama 2003;290:199-206.
5. Ferrari P, Hess L, Pechere-Bertschi A, Muggli F, Burnier M. Reasons for not intensifying antihypertensive treatment (RIAT): a primary care antihypertensive intervention study. J Hypertens 2004;22:1221-9.
6. Dusing R, Weisser B, Mengden T, Vetter H. Changes in antihypertensive therapy--the role of adverse effects and compliance. Blood Press 1998;7:313-5.
7. Degli Esposti E, Sturani A, Di Martino M, et al. Long-term persistence with antihypertensive drugs in new patients. J Hum Hypertens 2002;16:439-44.
8. Okonofua EC, Simpson KN, Jesri A, Rehman SU, Durkalski VL, Egan BM. Therapeutic inertia is an impediment to achieving the Healthy People 2010 blood pressure control goals. Hypertension 2006;47:345-51.
9. Hyman DJ, Pavlik VN. Self-reported hypertension treatment practices among primary care physicians: blood pressure thresholds, drug choices, and the role of guidelines and evidence-based medicine. Arch Intern Med 2000;160:2281-6.
10. Hyman DJ, Pavlik VN. Characteristics of patients with uncontrolled hypertension in the United States. N Engl J Med 2001;345:479-86.
11. Ferrari P. Reasons for therapeutic inertia when managing hypertension in clinical practice in non-Western countries. J Hum Hypertens 2009;23:151-9.
12. 2003 World Health Organization (WHO)/International Society of Hypertension (ISH) statement on management of hypertension. J Hypertens 2003;21:1983-92.
13. Ferrari P, Kim SK, Wu CJ, et al. Aim, design and methods of the 'reasons for not intensifying antihypertensive treatment' (RIAT): an international registry in essential hypertension. J Hum Hypertens 2006;20:31-6.
14. Rehman SU, Hutchison FN, Hendrix K, Okonofua EC, Egan BM. Ethnic differences in blood pressure control among men at Veterans Affairs clinics and other health care sites. Arch Intern Med 2005;165:1041-7.
15. Berlowitz DR, Ash AS, Glickman M, et al. Developing a quality measure for clinical inertia in diabetes care. Health Serv Res 2005;40:1836-53.
16. Lazaro P, Murga N, Aguilar D, Hernandez-Presa MA. Therapeutic inertia in the outpatient management of dyslipidemia in patients with ischemic heart disease. The inertia study. Rev Esp Cardiol 2010;63:1428-37.
17. Basile J, Neutel J. Overcoming clinical inertia to achieve blood pressure goals: the role of fixed-dose combination therapy. Ther Adv Cardiovasc Dis 2010;4:119-27.
18. Cranney M, Warren E, Barton S, Gardner K, Walley T. Why do GPs not implement evidence-based guidelines? A descriptive study. Fam Pract 2001;18:359-63.
19. Romain TM, Patel RP, Heaberlin AM, Zarowitz BJ. Assessment of factors influencing blood pressure control in a managed care population. Pharmacotherapy 2003;23:1060-70.
20. Carter BL. Implementing the new guidelines for hypertension: JNC 7, ADA, WHO-ISH. J Manag Care Pharm 2004;10:S18-25.
21. Five-year findings of the hypertension detection and follow-up program. I. Reduction in mortality of persons with high blood pressure, including mild hypertension. Hypertension Detection and Follow-up Program Cooperative Group. Jama 1979;242:2562-71.
22. Ho PM, Magid DJ, Shetterly SM, et al. Importance of therapy intensification and medication nonadherence for blood pressure control in patients with coronary disease. Arch Intern Med 2008;168:271-6.
23. Egan BM, Laken MA. Is blood pressure control to less than 140/less than 90 mmHg in 50% of all hypertensive patients as good as we can do in the USA: or is this as good as it gets? Curr Opin Cardiol 2011;26:300-7.
24. Tilson HH. Adherence or compliance? Changes in terminology. Ann Pharmacother 2004;38:161-2.
25. Ngoh LN. Health literacy: a barrier to pharmacist-patient communication and medication adherence. Journal of the American Pharmacists Association 2009;49:132-46.
26. World Health Organization. Adherence to Long-Term Therapies: Evidence for Action. In: Geneva: World Health Organisation; 2003.
27. Munger MA, Van Tassell BW, LaFleur J. Medication nonadherence: an unrecognized cardiovascular risk factor. MedGenMed 2007;9:58.
28. Cherry SB, Benner JS, Hussein MA, Tang SS, Nichol MB. The clinical and economic burden of nonadherence with antihypertensive and lipid-lowering therapy in hypertensive patients. Value Health 2009;12:489-97.
29. Granger BB, Swedberg K, Ekman I, et al. Adherence to candesartan and placebo and outcomes in chronic heart failure in the CHARM programme: double-blind, randomised, controlled clinical trial. Lancet 2005;366:2005-11.
30. Nelson MR, Reid CM, Ryan P, Willson K, Yelland L. Self-reported adherence with medication and cardiovascular disease outcomes in the Second Australian National Blood Pressure Study (ANBP2). Med J Aust 2006;185:487-9.
31. Elliott RA, Marriott JL. Standardised assessment of patients' capacity to manage medications: a systematic review of published instruments. BMC Geriatr 2009;9:27.
32. Simons LA, Ortiz M, Calcino G. Persistence with antihypertensive medication: Australia-wide experience, 2004-2006. Med J Aust 2008;188:224-7.
33. Adams AS, Soumerai SB, Ross-Degnan D. Use of antihypertensive drugs by Medicare enrollees: does type of drug coverage matter? Health Aff (Millwood) 2001;20:276-86.
34. Shah NR, Hirsch AG, Zacker C, et al. Predictors of first-fill adherence for patients with hypertension. Am J Hypertens 2009;22:392-6.
35. Fischer MA, Stedman MR, Lii J, et al. Primary medication non-adherence: analysis of 195,930 electronic prescriptions. J Gen Intern Med 2010;25:284-90.
36. Prisant LM, Elliott WJ. Drug delivery systems for treatment of systemic hypertension. Clin Pharmacokinet 2003;42:931-40.
37. Sanz G, Fuster V. Polypill and global cardiovascular health strategies. Semin Thorac Cardiovasc Surg 2011;23:24-9.
38. Sakima A, Ohshiro K, Nakada S, et al. Switching Therapy from Variable-Dose Multiple Pill to Fixed-Dose Single-Pill Combinations of Angiotensin II Receptor Blockers and Thiazides for Hypertension. Clin Exp Hypertens 2011;33:309-15.
39. Zeng F, Patel BV, Andrews L, Frech-Tamas F, Rudolph AE. Adherence and persistence of single-pill ARB/CCB combination therapy compared to multiple-pill ARB/CCB regimens. Curr Med Res Opin 2010;26:2877-87.
40. Law MR, Wald NJ, Morris JK, Jordan RE. Value of low dose combination treatment with blood pressure lowering drugs: analysis of 354 randomised trials. Bmj 2003;326:1427.
41. Bangalore S, Kamalakkannan G, Parkar S, Messerli FH. Fixed-dose combinations improve medication compliance: a meta-analysis. Am J Med 2007;120:713-9.
42. Magadza C, Radloff SE, Srinivas SC. The effect of an educational intervention on patients' knowledge about hypertension, beliefs about medicines, and adherence. Res Social Adm Pharm 2009;5:363-75.
43. Hunt JS, Siemienczuk J, Touchette D, Payne N. Impact of educational mailing on the blood pressure of primary care patients with mild hypertension. J Gen Intern Med 2004;19:925-30.
44. Zedler BK, Joyce A, Murrelle L, Kakad P, Harpe SE. A pharmacoepidemiologic analysis of the impact of calendar packaging on adherence to self-administered medications for long-term use. Clin Ther 2011;33:581-97.
45. Zedler BK, Kakad P, Colilla S, Murrelle L, Shah NR. Does packaging with a calendar feature improve adherence to self-administered medication for long-term use? A systematic review. Clin Ther 2011;33:62-73.
46. Lee JK, Grace KA, Taylor AJ. Effect of a pharmacy care program on medication adherence and persistence, blood pressure, and low-density lipoprotein cholesterol: a randomized controlled trial. Jama 2006;296:2563-71.
47. Burnier M. Medication adherence and persistence as the cornerstone of effective antihypertensive therapy. Am J Hypertens 2006;19:1190-6.
48. Weir MR, Hsueh WA, Nesbitt SD, et al. A titrate-to-goal study of switching patients uncontrolled on antihypertensive monotherapy to fixed-dose combinations of amlodipine and olmesartan medoxomil +/- hydrochlorothiazide. J Clin Hypertens (Greenwich) 2011;13:404-12.