DIFUSIÓN INTRACEPA DEL GEN FTSI EN HAEMOPHILUS INFLUENZAE Y SU LIMITACIÓN POR ANTIBIÓTICOS

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Madrid, España (especial para SIIC)
Haemophilus influenzae es capaz de adquirir ADN del microambiente que lo rodea, como la nasofaringe, donde coexisten diferentes cepas. La transmisión horizontal entre ellas puede implicar la adquisición de ADN con mutaciones en el gen ftsI que codifica la PBP3 y dar lugar a la resistencia no enzimática a la ampicilina. Cuando una cepa no productora de betalactamasa adquiere este gen ftsI mutado, el genotipo de resistencia se denomina BLNAR (betalactamasa negativa ampicilina-resistente), mientras que cuando la transformación tiene lugar en una cepa productora de betalactamasa, el genotipo de resistencia se denomina BLPACR (betalactamasa positiva amoxicilina/clavulánico resistente). Una vez que la resistencia se ha adquirido, en el mismo nicho coexisten poblaciones con distintos genotipos de resistencia y distinta capacidad de adaptación o fitness (definido como la habilidad para competir con otras cepas). Existen pruebas de que, al menos a corto plazo, la presencia de mecanismos de resistencia disminuye la capacidad de adaptación de las cepas. Así, en estudios previos sobre la evolución natural de inóculos mixtos de H. influenzae, las cepas sin mecanismos de resistencia eran las que prevalecían a las 24 horas de iniciado el experimento, pero en presencia de diferentes betalactámicos orales las poblaciones mayoritarias eran las BLNAR y BLPACR, aumentando así en el medio el pool de ADN con sustituciones en el gen ftsI.
En el presente estudio se realizaron unas simulaciones farmacodinámicas usando un modelo bicompartimental controlado por computadora para conocer el efecto de concentraciones libres séricas simulando las obtenidas en humanos a lo largo de 24 horas con dos regímenes betalactámicos (amoxicilina/clavulánico 875/125 mg cada 8 horas y cefditoren 400 mg cada 12 horas) en la evolución de las subpoblaciones recombinantes obtenidas por transformación mediante la preincubación de un aislamineto de H. influenzae betalactamasa positivo y otro betalactamasa negativo con ADN obtenidos de una cepa BLNAR o BLPACR. En ausencia de antibiótico, la subpoblación recombinante del aislado betalactamasa negativo (independientemente del ADN utilizado) presentó un fitness adecuado, ya que esta subpoblación se incrementó > 1.5 log10 a lo largo de 24 horas. Las subpoblaciones recombinantes de la cepa betalactamasa positiva (con dos mecanismos de resistencia: mutación en el gen ftsI y producción de betalactamasa) no aumentaron a lo largo del tiempo o incluso disminuyeron, por lo que puede deducirse que la acumulación de mecanismos de resistencia enzimáticos y no enzimáticos tiene efecto en el fitness de las subpoblaciones transformadas.
En las simulaciones con amoxicilina/clavulánico, la presencia de sustituciones en el gen ftsI en las subpoblaciones transformadas del aislado betalactamasa negativo no supuso ninguna ventaja competitiva, ya que estas subpoblaciones eran prácticamente indetectables a las 24 horas. La presencia exclusiva de betalactamasa supuso una relativa ventaja competitiva, ya que la amoxicilina/clavulánico no llegó a producir una actividad bactericida (reducción de > 3 log10 del inóculo inicial) a las 24 horas. Sin embargo, la acumulación de los dos mecanismos de resistencia sí que supuso una ventaja competitiva, ya que las subpoblaciones recombinantes en la cepa betalactamasa positiva aumentaron de un 0.00095% de la población total a las 0 hora a un 6.3% (cuando se utilizó ADN de BLNAR) o a un 32% (cuando se utilizó ADN de BLPACR) a las 24 horas.
En las simulaciones con cefditoren (cefalosporina de tercera generación resistente a la acción de las betalactamasas y con una actividad no afectada por mutaciones en el gen ftsI), no se detectaron subpoblaciones recombinantes desde las 4 horas en adelante.
Farmacodinámicamente estos resultados se correlacionaron con valores (expresados en porcentajes del intervalo de dosificación) del tiempo que las concentraciones estaban por encima de la CMI (t > CMI; parámetro farmacodinámico predictor de eficacia y erradicación bacteriana para betalactámicos con un valor ± 40%) superiores al 75% en el caso de cefditoren, tanto para las cepas dadoras o receptoras de ADN. En el caso de amoxicilina/clavulánico, los aumentos comentados de la población recombinante tuvieron lugar porque el t > CMI para las subpoblaciones recombinantes fue de aproximadamente 7% o 24%, dependiendo del ADN utilizado en la transformación. Estos resultados sugieren que t > CMI superiores a los clásicamente considerados para obtener erradicación bacteriana son necesarios para impedir la difusión intracepa de subpoblaciones recombinadas mediante la cobertura farmacodinámica adecuada de estas subpoblaciones, como en el caso de cefditoren.
Ante los datos epidemiológicos que demuestran el avance de la resistencia ligada a mutaciones en el gen ftsI en H. influenzae tanto betalactamasa positivo como negativo, antibióticos como cefditoren, con alta actividad intrínseca, independientemente del genotipo de resistencia, tienen el potencial de contrarrestar las poblaciones recombinantes ofreciendo ventajas epidemiológicas al limitar la difusión intracepa del mecanismo de resistencia no enzimático.