LA RESPUESTA INMUNE ES NECESARIA PARA UNA QUIMIOTERAPIA METRONÓMICA EFICAZ

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La importancia del cáncer, tanto desde el punto de vista de la salud individual como de la salud pública ha impulsado desde el siglo pasado una intensa actividad de investigación en el terreno de la terapéutica oncológica. En la actualidad, la quimioterapia del cáncer constituye, junto con la cirugía y la radioterapia, uno de los pilares fundamentales para el tratamiento de los tumores. La introducción de la dosis máxima tolerada (DMT) como el procedimiento estándar en el tratamiento de diversos tipos de tumores, hizo necesario intercalar períodos de descanso entre las dosis administradas para permitir que el paciente se recupere de los efectos tóxicos de tales dosis. Estas interrupciones favorecen el crecimiento de células tumorales más malignas, por lo que el éxito inicial en la inhibición del crecimiento tumoral se revierte hacia el crecimiento de tumores más malignos.
Un punto de quiebre de esta filosofía terapéutica puede establecerse en el año 2000, cuando se planteó que el cáncer es una enfermedad crónica y como tal debería tratarse.¹ Simultáneamente y con el objeto de evitar las características negativas del abordaje quimioterapéutico tradicional, varios laboratorios, incluido el nuestro, comenzaron a estudiar una nueva modalidad terapéutica, bautizada por D. Hanahan como “terapia metronómica”.² Esta denominación hace referencia, principalmente, al esquema de administración que consiste en el tratamiento crónico, igualmente espaciado, con dosis bajas de diferentes drogas, sin períodos extendidos de descanso. Los iniciadores de esta modalidad terapéutica, que implicó un cambio en el razonamiento biológico para el tratamiento del cáncer, fueron Folkman y Kerbel.^3,4 Ellos demostraron que muchas de las drogas quimioterapéuticas utilizadas habitualmente pueden tener efecto antitumoral cuando son administradas en dosis bajas, crónicamente, aun en tumores que son resistentes a dichas drogas. Este efecto se debe a que la droga ataca al tumor indirectamente, eliminando las células endoteliales, células que forman los vasos sanguíneos que alimentan el tumor y sin los cuales éste no puede crecer. Es decir, que dosis bajas de una droga, la cual probablemente no tendrá efecto tóxico sobre la célula tumoral, sí lo tiene sobre las células que constituyen los vasos sanguíneos. Por lo tanto, las células tumorales morirán, o bien no podrán proliferar, por falta de oxígeno, de nutrientes, o de ambos. Con este razonamiento y las correspondientes demostraciones experimentales^5-7 se estableció el carácter antiangiogénico de la quimioterapia metronómica (QTM).
La ciclofosfamida (Cy) es una de las drogas quimioterapéuticas más utilizadas en el tratamiento del cáncer y una de las primeras empleadas en QTM.³ En las terapias estándar, la Cy presenta, conjuntamente con el efecto antitumoral, varios efectos secundarios entre los cuales la inmunodepresión ocupa un lugar importante. Sin embargo, administrada en dosis bajas ejerce el efecto contrario. En nuestro laboratorio, previamente demostramos que la administración de una dosis baja y única de Cy tiene efecto antimetastásico, el cual podría deberse a la modulación de la respuesta inmune del animal portador del tumor.^8-11 Este resultado, sumado al efecto antitumoral logrado en el modelo de linfoma B de rata L-TACB, tratado metronómicamente con Cy,¹² nos llevó a preguntarnos si la QTM no estaría modulando la respuesta inmune del hospedero, contribuyendo así al efecto clínico obtenido con el tratamiento. Con el objeto de contestar este interrogante utilizamos la siguiente estrategia: efectuamos una prueba de provocación simultáneamente con L-TACB a las ratas endocriadas “e” que es la línea de animales en la que apareció el tumor (modelo singeneico), que presentan un sistema inmune normal, y a ratones “nude” congénitamente atímicos, incapaces de desarrollar una respuesta inmune específica (modelo xenogeneico), y los sometimos al tratamiento metronómico con Cy (3 veces/semana con 10 mg/kg de peso corporal de Cy i.p.). El comportamiento de los tumores tratados en ambos modelos fue muy diferente. Mientras que el 100% de los tumores de las ratas con sistema inmune normal comenzaron a ser rechazados a partir de los 7 días, los tumores que estaban creciendo en un hospedero sin posibilidad de desarrollar una respuesta inmune adaptativa siguieron creciendo y ninguno de ellos fue rechazado. También se demostró que el efecto antitumoral de QTM con Cy podría deberse, al menos en parte, a la reducción de la concentración sérica de interleuquina-10 (IL-10) inducida por el tratamiento. También observamos que los tumores de los ratones “nude” tratados crecían más lentamente que los controles sin tratar. Este efecto de la terapia, independiente de la respuesta inmune, estaría causado por la acción inhibidora que la QTM con Cy ejerce sobre los vasos sanguíneos tumorales, demostrada previamente.¹⁵ Estos resultados, sumados a los de Ghiringhelli,¹⁶ señalan que el efecto terapéutico de la QTM con Cy podría deberse, en parte, a la estimulación del sistema inmune.
La QTM brinda la posibilidad de un tratamiento crónico, dadas las dosis bajas que se utilizan, a la vez que presenta una escasa toxicidad, característica fundamental para poder mantener el tratamiento a lo largo del tiempo. Nuestra experiencia preclínica con Cy, sumada a la incipiente experiencia clínica, sugiere que podría existir una ventana terapéutica para el tratamiento del cáncer, cuyo mecanismo de acción principal sería su acción contra la célula endotelial, además de la capacidad de regular o modular la respuesta inmune antitumoral.

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