REVISAN LAS POSIBLES CONDUCTAS FRENTE A LA COLITIS ULCEROSA REFRACTARIA A ESTEROIDES

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Introducción

Los pacientes con colitis ulcerosa (CU) típicamente presentan una evolución crónica con períodos de remisión que alternan con episodios de recaídas. Las recaídas graves son infrecuentes, pero son serias en estos pacientes. Alrededor del 15% de las personas con CU presentará algún cuadro grave con necesidad de internación y tratamiento con esteroides intravenosos.¹ Lamentablemente, el 30% de aquellos con CU grave no responderán a los esteroides intravenosos, cifra que se mantiene constante en los últimos 50 años.^2,3 Para estos casos, durante muchos años la única opción terapéutica fue la colectomía e ileostomía o la anastomosis con reservorio ileoanal (ARI). Los avances recientes en el tratamiento proveen a los médicos una cantidad de alternativas en los casos de CU grave refractaria a los esteroides.

Definición de la colitis ulcerosa grave refractaria a los esteroides

Según los criterios originales establecidos por Truelove y Witts, la CU grave se caracteriza por más de 6 deposiciones sanguinolentas por día, temperatura > 37.8 ºC, pulso > 90, hemoglobina < 10.5 g/dl y eritrosedimentación > 30 mm/h.⁴ Estos criterios fueron usados para categorizar a los pacientes con enfermedad grave en los estudios clínicos con esteroides, y se mantienen hoy en día. Desde entonces se publicó una cantidad de otros criterios clínicos, endoscópicos, bioquímicos y de calidad de vida que también contribuyen a estratificar la gravedad de la CU.^5,6

Los pacientes que cumplen con estos criterios tradicionalmente se trataron con dosis altas de esteroides intravenosos, de acuerdo con las normativas internacionales.⁷ En estudios clínicos, 50% a 70% de los así tratados respondieron a una dosis equivalente a 1 mg/kd/d de prednisolona, generalmente dentro de los 5 a 7 días.^2-4 En vista de esto, en los estudios clínicos, la CU “refractaria a esteroides” se definió como la falta de respuesta a una dosis diaria adecuada de esteroides intravenosos dentro de los 5 a 10 días.⁸ A medida que surgieron agentes alternativos para la enfermedad refractaria, el tiempo señalado para considerar el fracaso del tratamiento se redujo.

Debido a las consecuencias del fracaso con los esteroides, numerosos estudios determinaron parámetros clínicos que pueden identificarse al tercer día de tratamiento intravenoso, asociados con el fracaso terapéutico/colectomía (Tabla 1). Travis y col. informaron que la frecuencia de deposiciones de > 8 por día o un nivel de proteína C-reactiva (PCR) > 45 mg/dl luego de 3 días de tratamiento con esteroides intravenosos tenía un valor predictivo positivo de 85% para colectomía.⁵ Turner y col. revisaron los predictores clínicos de fracaso del tratamiento médico publicados en la CU grave, y hallaron que la frecuencia de deposiciones, la temperatura, la frecuencia cardíaca, los niveles de PCR y albúmina, y los estudios radiológicos se reproducían consistentemente.³ Estos marcadores proveen a los médicos clínicos de herramientas para identificar el fracaso terapéutico ya en el tercer día de tratamiento y considerar el uso de algún agente alternativo. Datos recientes del grupo Oxford señalan que la tasa acumulada de colectomías a lo largo de 10 años es de 77% entre los pacientes con respuesta incompleta al tratamiento de la CU grave.⁹

Ciclosporina A

Si bien la ciclosporina se usa frecuentemente para tratar la CU grave, las pruebas de su eficacia derivan de sólo tres estudios publicados, aleatorizados y controlados. En uno se comparó ciclosporina con placebo en pacientes con enfermedad refractaria a esteroides;¹⁰ en otro, ciclosporina con esteroides,¹¹ y el tercero comparó dos dosis de ciclosporina entre sí.¹² Lichtiger y col. seleccionaron 20 pacientes con CU grave que no habían respondido a por lo menos 7 días de esteroides intravenosos, y los trataron con 4 mg/kg/d de ciclosporina en infusión continua o placebo.¹⁰ Aquellos cuyo puntaje de actividad clínica descendió a menos de 10 (puntaje promedio al inicio de 13) en dos días consecutivos se consideraron “con respuesta al tratamiento”; esto ocurrió en el 82% del grupo con ciclosporina y en el 0% del grupo que recibió placebo. La colectomía fue necesaria en el 44% del grupo con placebo y en el 18% del grupo con ciclosporina, debido al deterioro clínico. Un estudio similar, de D’Haens y col., incluyó 30 pacientes con CU grave (promedio de puntaje de actividad de 13) y los asignó a recibir ciclosporina intravenosa en dosis de 4 mg/kg/d o metilprednisolona intravenosa en dosis de 40 mg/d durante 8 días.¹¹ Al octavo día, 64% de los pacientes tratados con ciclosporina y 53% de los que recibieron metilprednisolona habían respondido (puntaje < 10), y el 78% de los que respondieron a la ciclosporina mantuvieron su remisión por hasta 12 meses. La tasa de colectomía al año fue de 36% en el grupo con ciclosporina y de 40% en el de metilprednisolona. Por último, Van Assche y col. compararon 4 mg/kg/d de ciclosporina intravenosa frente a 2 mg/kg/d en pacientes con CU grave con fracaso del tratamiento con esteroides.¹² Las tasas de respuesta (85%), el tiempo de respuesta (4 días) y las tasas de colectomía a corto plazo (8% y 13%) no difirieron significativamente entre ambos grupos. Tampoco hubo diferencias significativas en la frecuencia de parestesias (alrededor de 8%), hipertensión (alrededor de 24%) o aumentos de creatinina (alrededor de 18%).

Todos los demás estudios con ciclosporina en CU fueron abiertos, no aleatorizados, o incluyeron casos de enfermedad moderada y grave; estos 30 trabajos fueron revisados en otro ámbito.¹³ La experiencia acumulada sugiere que en la CU grave, se pueden esperar tasas de respuesta a corto plazo de 70% a 80% con 4 mg/kg/d o 2 mg/kg/d de ciclosporina intravenosa.¹² Los niveles de ciclosporina en sangre buscados durante la terapia intravenosa variaron entre 60 y 600 ng/ml (determinados por radioinmunoensayo con un anticuerpo monoclonal). En tres estudios aleatorizados y controlados, los niveles medios de ciclosporina en pacientes con dosis de 4 mg/kg/d fueron de 350 a 450 ng/ml, y con dosis de 2 mg/kg/d, de 237 ng/ml, pero no se halló una correlación entre los niveles de la droga y la respuesta clínica.^10-12 En vista de estos datos, se recomienda en la práctica alcanzar niveles de 150 a 250 ng/ml.¹³ Se desconoce si niveles menores tendrían efectos iniciales similares.

También se evaluó la ciclosporina por vía oral en dosis de 5 a 8 mg/d en diversos estudios no aleatorizados de CU refractaria a esteroides.^14,15 Se informaron tasas de respuesta temprana de 70% a 90%, y a largo plazo libres de colectomía de 47% a 74%, resultados similares a los obtenidos con ciclosporina intravenosa. Un estudio retrospectivo que comparó ciclosporina oral e intravenosa señaló que el 100% de los tratados por vía oral y el 65% de los tratados por vía intravenosa lograron respuestas a corto plazo, pero el 17% del segundo grupo presentó toxicidad mayor, incluida una muerte.¹⁶ El objetivo en cuanto a niveles de ciclosporina en sangre en estos trabajos estuvo entre 150 y 350 ng/ml. Algunas investigaciones identificaron como factores predictivos asociados con mayor posibilidad de respuesta a la ciclosporina criterios clínicos, endoscópicos y bioquímicos.^17,18

Además de la eficacia, la seguridad aún es un aspecto preocupante en los pacientes tratados con ciclosporina debido al riesgo de infecciones oportunistas, nefrotoxicidad y neurotoxicidad. Los eventos adversos significativos se producen hasta en 20% de los casos, y parecen ser más prevalentes en aquellos que reciben dosis altas intravenosas.^19,20 Las infecciones virales, fúngicas y bacterianas se describieron en pacientes tratados con ciclosporina, en especial en los que además recibían conjuntamente inmunosupresores, pero en muchos otros grupos no se observaron infecciones oportunistas. La neurotoxicidad puede manifestarse como parestesias, temblores o convulsiones, y parece ser más frecuente en aquellos con niveles bajos de colesterol (< 100 mg/dl) o de magnesio durante el tratamiento intravenoso.²¹ Efectos colaterales menos serios y reversibles comprenden hirsutismo, temblores, cefaleas, hiperplasia gingival y pruebas hepáticas alteradas.

En cuanto los resultados a largo plazo en los pacientes que no responden a la ciclosporina y al pasaje a la vía oral con ciclosporina o azatioprina/6MP o ambas, el 51% de los participantes del estudio original de Lichtiger fueron sometidos a colectomía a los 2 años.²² Cohen y col. señalaron que a los 5.5 años, el 72% de aquellos con CU grave refractaria a esteroides y que respondieron inicialmente a la ciclosporina pudieron evitar la colectomía.¹⁹ Es de destacar que las tasas de pacientes libres de colectomía fueron mayores en quienes recibieron azatioprina/6MP (80%) que entre los que no fueron tratados con esta droga (55%), lo que demuestra la importancia del pasaje a azatioprina/6MP. Un estudio con hasta 7 años de seguimiento, de Campbell y col., informó que 42% de los pacientes que habían conservado el colon a los 7 años, no habían recibido dicho agente.²³ Un trabajo retrospectivo señaló que entre aquellas personas con CU refractaria a esteroides que pasaron a azatioprina/6MP sola luego de recibir ciclosporina intravenosa, sólo el 42% había necesitado colectomía a los 5 años.²⁴ Un artículo belga, en cambio, halló que hacia los 7 años la probabilidad de colectomía era de 88% en quienes respondieron a la ciclosporina, y de 46% en los que comenzaron azatioprina/6MP luego de la ciclosporina.²⁵ Los pacientes que ya recibían azatioprina/6MP antes de la agudización de la enfermedad casi duplicaron las tasas de colectomía (59% frente a 31%) de los que comenzaron después, lo que sugiere que estos sujetos no responderían a la ciclosporina. Un estudio independiente, de particular interés para los pacientes, señaló que aquellos que fueron tratados con ciclosporina y evitaron la colectomía presentaron menos síntomas intestinales y menos internaciones que los que no pudieron evitarla luego del fracaso con los esteroides.²⁶

En resumen, ciclosporina resulta efectiva para lograr una respuesta clínica en los pacientes con CU grave que fracasaron con el tratamiento con esteroides intravenosos. El uso de ciclosporina en dosis bajas intravenosas o por vía oral probablemente es más eficaz que las dosis mayores y menos tóxica. Quienes responden a la ciclosporina deben pasar a azatioprina/6MP para el mediano y largo plazo. Estas personas deben hablar con un cirujano acerca de la colectomía electiva en vista de las probabilidades de necesitarla en el largo plazo.

Infliximab

El infliximab es un anticuerpo monoclonal contra el factor de necrosis tumoral α (FNT-α) soluble y unido a membrana, citoquinas importantes en la patogenia de la enfermedad inflamatoria intestinal. En la colitis ulcerosa, el infliximab disminuye los efectos del FNT-α en la mucosa de los pacientes afectados, y esto se asocia con menos inflamación a nivel histológico.²⁷

Se publicaron cuatro estudios aleatorizados y controlados con infliximab en pacientes con CU grave refractaria a esteroides. Sands y col. seleccionaron 11 pacientes con tratamiento esteroide intravenoso fallido a los 5 días, para que recibieran infliximab o placebo.⁸ Se vio una respuesta clínica a las dos semanas en el 50% de los pacientes (4/8) de los tratados con infliximab y en el 0% (0/3) de los que recibieron placebo; este estudio se interrumpió prematuramente por un bajo reclutamiento de participantes. Un estudio posterior de Probert y col. aleatorizó 43 pacientes similares a recibir dos infusiones de infliximab o placebo y los evaluó a las 6 semanas²⁸ sin hallar diferencias entre ambos en las tasas de remisión, en los puntajes endoscópicos o de calidad de vida, aunque quizás el estudio no tenía el poder necesario para analizar esto. Janerot y col. examinaron específicamente la utilidad de una sola infusión de infliximab en 45 pacientes internados por colitis fulminante que no respondieron a los esteroides intravenosos al día 4 (fulminante) o a los 6 a 8 días (grave). El 29% de los que recibieron la infusión de infliximab requirieron colectomía a los 3 meses, en comparación con el 67% de los que recibieron placebo (p = 0.017). A los 2 años, el 46% de los tratados con infliximab habían sido sometidos a colectomía. Hubo un beneficio más definido para el grupo con enfermedad grave que el grupo con enfermedad fulminante. Finalmente, Rutgeerts y col. publicaron los resultados de dos estudios controlados (ACT-1, ACT-2) con más de 700 pacientes con CU moderada a grave, 217 de los cuales fueron catalogados como refractarios a los esteroides, por no haber respondido a los 7 días de tratamiento intravenoso o a los 14 de 40 mg/d de prednisona oral.²⁹ En estos estudios, las tasas de respuesta clínica temprana fueron de 63% a 77% en este grupo. No se publicaron datos sobre las tasas de remisión.

Un metanálisis de estos trabajos concluyó que el odds ratio de la remisión a corto plazo con 5 mg/kg/d de infliximab frente a placebo fue de 5.28 (intervalo de confianza del 95% [IC 95%], 2.3-12) y 2.61 (IC 95%, 1.69-4), respectivamente, para la CU moderada a grave.³⁰ Hubo otros 29 estudios no controlados incluidos en esta revisión sistemática; de los 322 pacientes evaluables, el 64% tenía enfermedad grave, y el 52%, refractaria a esteroides. Las tasas de remisión a corto y largo plazo fueron de 40% y 39%, respectivamente, en aquellos que recibieron infliximab. Muchos de estos estudios usaron una sola infusión, mientras que en la práctica habitual, en los pacientes que responden a la terapia, se usan al menos 3 en las semanas 0, 2 y 6. De acuerdo con la experiencia en enfermedad de Crohn, esta parece ser una estrategia eficaz.

En estudios no controlados de pacientes que fracasaron con azatioprina/6MP, las tasas de respuesta a infliximab fueron similares (alrededor de 80%) a las de quienes nunca recibieron aquel fármaco en otros estudios.³¹ Esto sugiere que el infliximab podría ser una buena opción en los pacientes con CU grave tratados con azatioprina/6MP que fracasaron con esteroides. En total, alrededor del 30% al 50% de los tratados con infliximab habrán necesitado colectomía al año o a los dos años, y sólo el 17% estaba en remisión sin esteroides al año del estudio.^32,33

Un área de incertidumbre es el resultado con ciclosporina en aquellos que han fracasado tanto con esteroides e infliximab. Maser y col. informaron que 3/9 (33%) de los pacientes lograron la remisión con ciclosporina luego del fracaso con infliximab, y el riesgo de eventos adversos fue del 16%.³⁴ Por el contrario, Manosa y col. señalaron que 6/13 (46%) de los tratados con infliximab luego del fracaso con ciclosporina necesitaron colectomía a los 6 meses.³⁵ El riesgo de infecciones serias en quienes fueron tratados secuencialmente con esteroides, ciclosporina e infliximab también es motivo de preocupación.

Alternativas y nuevas terapias médicas

Se utilizó una cantidad de inmunosupresores establecidos en el tratamiento de la CU grave refractaria a esteroides en estudios piloto o no controlados. Estos comprenden ciclofosfamida en pulsos, aféresis por adsorción selectiva de leucocitos, anticuerpos contra la integrina α4β7, tacrolimus, talidomida, interferón natural β y fosfatidilcolina. Ninguno se posicionó como una terapia tradicional fuera del ámbito de los estudios clínicos o con expertos locales. El basiliximab y el visilizumab son anticuerpos monoclonales contra la interleuquina 2 y los CD3, respectivamente, y se encuentran actualmente en investigación para el tratamiento de la CU grave refractaria a esteroides. Hasta ahora su eficacia ha sido modesta y presentan efectos colaterales frecuentes.^36,37

Colectomía

La colectomía total o la ARI es aún una alternativa ante el fracaso del tratamiento médico o la aparición de complicaciones. La idoneidad quirúrgica y los cuidados posoperatorios mejoraron sustancialmente en los últimos 50 años y la tasa de complicaciones tempranas es menor del 10%. La ARI es el procedimiento más elegido para y por la mayoría de los pacientes porque permite mantener el tránsito normal de la materia fecal y no requiere ileostomía terminal. La mayor parte de los estudios señala mejores índices de calidad de vida luego de la cirugía.³⁸ Además, la extirpación del colon minimiza el riesgo futuro de aparición de cáncer, ya de por sí elevado en estos pacientes.

Sin embargo, los resultados funcionales a largo plazo pueden no reflejar la función previa a la aparición de la CU grave, y es importante comunicarles esto a los pacientes cuando analizan sus opciones. Cohen y col. señalaron que los pacientes que respondieron a la ciclosporina más que a la colectomía para la CU grave, tenían mejor calidad de sueño, mejor consistencia de sus heces, menos dolor abdominal o rectal, e iban al baño con menos frecuencia que los operados.²⁶ La frecuencia diaria promedio de deposiciones en los pacientes sometidos a ARI en la Mayo Clinic fue de 5.7 al año y de 6.4 a los 20 años.³⁹ En el seguimiento a largo plazo, el 11% de este grupo tenía incontinencia fecal diurna, y el 21%, nocturna. No está claro si la función y la fuerza del esfínter se deterioran por la ARI a medida que aumenta la edad, o si esto se debe a lesiones obstétricas ocultas. En total, hay alrededor de 10% de fracaso a largo plazo en que se requerirá una ileostomía terminal.⁴⁰

La complicación tardía más frecuente es la pouchitis, que se presenta hasta en 50% de los casos, y hasta el 15% presentará pouchitis crónica.⁴¹ También pueden verse la cuffitis y el síndrome de reservorio irritable. Pueden aparecer fístulas o abscesos, y son más habituales en aquellos pacientes finalmente diagnosticados con enfermedad de Crohn. Sin embargo, aun en estos, los abscesos se ven en el 16% y las fístulas en el 14%.³⁹

La disfunción sexual también afecta a un porcentaje significativo de pacientes. Se informó dispareunia en 7% a 26% de los casos, e impotencia en 1.5%. La disminución de la fertilidad también constituye un aspecto preocupante, y resulta de la manipulación quirúrgica en la pelvis y de las adherencias alrededor de las trompas de Falopio y los ovarios. En comparación con el tratamiento médico, la proctocolectomía y la ARI triplican aproximadamente el riesgo de infertilidad en las mujeres con CU grave (RR 3.17, IC 95% 2.41-4.18). El metanálisis de Waljee y col. demostró que, frente al tratamiento médico, la proctocolectomía y la ARI aumentan la tasa de infertilidad de 14.6% a 48%.⁴² No está claro si la proctocolectomía o el reservorio es el factor de riesgo, ya que las pacientes sometidas a proctocolectomía e ileostomía también tienen tasas de fertilidad menores.⁴³

En resumen, la colectomía es una opción, a veces la única, para los pacientes con CU grave refractaria a esteroides. Sus resultados a corto plazo son satisfactorios, dado el estado psicológico de muchos de ellos. Si bien la proctocolectomía y la ileostomía se pueden considerar “curativas”, es importante recalcar que no es así con la colectomía, ya que hay una incidencia significativa de complicaciones funcionales en el largo plazo en las personas sometidas a ARI.

Conclusiones

La enfermedad refractaria a esteroides grave es una complicación poco común pero seria en los pacientes con CU. El factor más importante en su tratamiento es la buena relación entre el paciente, el médico y el cirujano, para que las decisiones puedan tomarse en etapas tempranas de la internación y adecuadas a la evolución clínica. Con el surgimiento de terapias de rescate como la ciclosporina y el infliximab, es posible que en el futuro estos pacientes lleguen a la colectomía después de haber fracasado con al menos dos tratamientos inmunosupresores. Según los datos disponibles actualmente, las tasas de complicaciones posoperatorias no parecen ser más altas en quienes recibieron previamente infliximab o ciclosporina con esteroides.^44,45 Sin embargo, en un estudio se señaló una tasa de complicaciones de 80% al administrar infliximab luego de ciclosporina y esteroides.⁴⁵

Actualmente recomiendo una terapia inicial con dosis bajas de ciclosporina intravenosa si el paciente es refractario a esteroides al tercer día. Los pacientes que responden bien deben pasar luego a ciclosporina por vía oral por no más de 3 meses, mientras inician concomitantemente el uso de azatioprina o 6MP. El infliximab es el agente de elección en aquellos ya tratados con azatioprina/6MP o que tengan contraindicaciones para recibir ciclosporina. Si ninguno de estos fármacos logra una evolución clínica importante al día 7, debe considerarse la colectomía.

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