IMPACTO DE LA FISIOLOGIA CARDIOVASCULAR SOBRE LA FARMACOCINETICA DE CICLOSPORINA

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Una expresión clásica de la literatura científica menciona que la farmacocinética comprende aquellas acciones que el individuo ejerce sobre el medicamento (fármaco más forma farmacéutica), en tanto que la farmacodinamia, aquellas que el medicamento produce sobre el individuo. Es preferible emplear un lenguaje más técnico y referirse a los sistemas paciente-medicamento desplegando dos tipos de respuestas: las farmacocinéticas, o concentraciones de fármaco en los distintos espacios corporales, y las farmacodinámicas, o efectos causados por éste sobre la bioquímica del individuo. Unas y otras respuestas interactúan de tal manera que cada sistema individualmente considerado es diferente de otro (mismo individuo y fármaco pero distinta marca comercial o igual fármaco y marca comercial pero en distinto paciente), y es diferente a sí mismo según se modifique a lo largo del tiempo a causa de variabilidades del entorno (comedicación, alimentos, etc.) y de la propia evolución de la enfermedad.
Lo inequívoco es que la concentración de fármaco en los sitios de acción es la causa primera de un efecto, y éste puede ser consecuencia directa de la acción farmacológica o resultado de una compleja combinación entre acción del fármaco y reacción del individuo.
Es interesante analizar cómo evoluciona un sistema que integra ciclosporina con un paciente que acaba de recibir un trasplante renal. Si no fuera por la acción inmunosupresora que ejerce este fármaco, y otros que se asocian en la terapia, el injerto sería rechazado. Mientras no había riñón, no existía necesidad de irrigar el órgano inoperante, por lo que el gasto cardíaco se empleaba en atender aquellos tejidos que le seguían siendo vitales al individuo. Una vez instalado el nuevo riñón éste demanda sangre, la cual es quitada de otras zonas del organismo, entre ellas la región esplácnica. Si la ciclosporina alcanzara concentraciones nefrotóxicas, que producen vasoconstricción arteriolar renal, habría nuevamente una disminución del flujo sanguíneo hacia el órgano. Si la ciclosporina alcanzara concentraciones subterapéuticas, quizá no hubiese suficiente nivel de drogas activas y podría desencadenarse un rechazo, que finalmente también conduciría a una disminución del flujo sanguíneo renal. En síntesis, si la terapéutica funcionara correctamente habría una mejora continua de la función renal, con ello de la irrigación sanguínea, y por lo tanto la fracción de flujo sanguíneo renal aumentaría en tanto disminuiría en otras regiones, como aquellas en donde la droga es depurada del organismo (intestino e hígado) por vía metabólica.
Numerosas investigaciones dan cuenta de una progresiva reducción de la depuración de ciclosporina a lo largo de los primeros 20 días postrasplante. La principal causa que se aduce es una inhibición dependiente del tiempo del sistema enzimático CYP3A4 encargado de la eliminación, tanto sistémica como presistémica. Con ello se reduciría la depuración y también se aumentaría la biodisponibilidad oral de la ciclosporina.
Por otra parte, existen fuertes evidencias que sostienen la teoría de que la fracción de flujo sanguíneo derivado a un órgano determina la transferencia de solutos transportados por la sangre hacia el espacio extravascular de dicho tejido. Como a lo largo de los días postrasplante se produce una readecuación del gasto cardíaco, y fundamentalmente su distribución entre los órganos, habría una importante reducción del flujo sanguíneo relativo que se entrega a la región esplácnica en beneficio del órgano injertado. La mejoría clínica del paciente hace que el gasto cardíaco se distribuya en forma acorde con el estado normal de un individuo sano. Con ello se produce menos transferencia de ciclosporina hacia el circuito hepatointestinal, y por consiguiente se reduce la depuración de la droga.
La verificación de cada hipótesis es muy difícil de practicarse in vivo. En primer lugar, se está ante un sistema altamente complejo y sujeto a muchas causales de variabilidad temporal, lo cual hace muy difícil aislar una sola variable para su seguimiento. Pero en cualquier caso, la comprobación de una hipótesis no excluye la veracidad de la otra. Por lo tanto, ambas explicaciones pueden ser correctas, y quizás otras se puedan sumar para la comprensión del fenómeno.
Lo que el artículo que ameritó esta crónica ha hecho es relacionar un trazador habitualmente utilizado de la funcionalidad renal, como lo es la creatinina sérica, con otra variable que también se monitorea frecuentemente en estos casos, como la concentración de ciclosporina, pudiéndose establecer una interesante correlación entre sus respectivas causales: flujo sanguíneo renal y clearance aparente de la droga. Cuanto mayor es la irrigación renal (menor valor de creatinina sérica), mayor tiempo se destinaría a la droga para relacionarse con un espacio corporal no involucrado preponderantemente con la depuración del fármaco, y por lo tanto menos tiempo de contacto con zonas altamente depuradoras de esta molécula.
Como se sabía, la adaptación del injerto renal al huésped trajo aparejado una progresiva reducción de los valores de creatinina sérica, y por consiguiente, según la hipótesis del flujo sanguíneo, una progresiva reducción del clearance aparente de ciclosporina durante el primer mes postrasplante. Pero más interesante aún fue observar que la modificación del valor de creatinina sérica, ya bastante tiempo después de la operación, también se relacionó con una alteración del clearance, momento en donde la hipótesis de inhibición enzimática ha perdido relevancia experimental.
Queda para los lectores del artículo original rastrear los antecedentes que sustentan estas dos hipótesis y construir desde sus experiencias académicas o profesionales el difícil escenario que envuelven las investigaciones clínicas. Difíciles porque entrañan desafíos éticos que coartan muchas veces las posibilidades de acertar con las verdades de los fenómenos, pero también porque cada sistema es único y pese a ello estamos muchas veces exigidos de construir estadísticas, que a menudo centran los resultados en valores que no pertenecen a nadie, y sin embargo en su nombre hacemos extrapolaciones de las conclusiones obtenidas a individuos concretos. La referida investigación reúne en un plano, que se enmarca por dos coordenadas de absoluta simpleza clínica (concentraciones de creatinina y de ciclosporina), la observación realizada en pacientes individuales.