RELEVANCIA DE LOS SEROTIPOS DE ALTA INVASIVIDAD EN LA EPIDEMIOLOGIA DEL EMPIEMA PLEURAL PEDIATRICO

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Se ha apreciado recientemente un incremento en la incidencia del empiema pleural pediátrico (EPP) en España y también en otros países europeos y áreas de Estados Unidos.^1-3 Streptococcus pneumoniae fue el principal agente etiológico de esta enfermedad, aunque se carece de estudios que hayan analizado en profundidad este cambio epidemiológico. Es posible que los serotipos neumocócicos asociados al EPP difieran de los causantes del resto de la enfermedad neumocócica invasora, porque existe una mayor preponderancia de determinados serotipos de alta invasividad no cubiertos por la vacuna conjugada heptavalente de reciente introducción en España (junio 2001).^2,3 Nuestro grupo analizó prospectivamente la epidemiología del EPP en tres de los principales hospitales pediátricos de España, con una amplia utilización de técnicas moleculares novedosas para obviar los problemas metodológicos inherentes a la baja sensibilidad del cultivo microbiológico convencional en el EPP.
Se incluyeron en el estudio 208 pacientes pediátricos que ingresaron durante octubre de 2004 y junio de 2006 en los hospitales San Juan de Dios (Barcelona), Carlos de Haya (Málaga) y Virgen del Rocío (Sevilla) con el diagnóstico de EPP. La identificación etiológica se realizó inicialmente por cultivo microbiológico del líquido pleural, sangre o ambos, y en aquellos casos que tuvieron un resultado negativo se analizó posteriormente la posible etiología neumocócica por PCR.⁴ Se determinó el serotipo por reacción de Quellung en los aislamientos procedentes de muestras con cultivo positivo para S. pneumoniae y por una PCR en tiempo real diseñada por miembros del grupo investigador, que amplifica secuencias específicas de los genes del locus capsular de este microorganismo.⁵ La tipificación molecular se realizó por secuenciación de multilocus (MLST).⁶
Existía una tendencia creciente en la frecuencia anual de casos de EPP que se habían incrementado en más de trece veces entre 1998 y 2006 en los hospitales de Sevilla y Málaga. Pudimos identificar un patógeno en 67 (32%) de los 208 pacientes. Streptococcus pneumoniae se encontró presente en el 79% de los casos de EPP con cultivo positivo y en el 84% de aquellos sin identificación microbiológica convencional. Los serotipos neumocócicos no cubiertos por la vacuna conjugada fueron responsables del 89% de los casos de EPP. Cerca de la mitad de casos (48%) fueron causados por el serotipo 1, también fueron relativamente prevalentes los serotipos 7F (13%), 3 (11%), 5 (8%), 14 (8%), 19A (7%). Encontramos que el serotipo 3 se asoció de forma significativa con PPE complicado en comparación con el resto de los serotipos, sin que se detectaran diferencias en los marcadores inflamatorios entre los distintos serotipos. Cuando analizamos retrospectivamente los casos de enfermedad invasora causados por serotipo 1 entre los pacientes pediátricos de nuestra área desde el año 2000, observamos que el serotipo 1 estaba casi exclusivamente asociado con enfermedad pulmonar (neumonía bacteriémica y EPP), mientras que los otros serotipos producían un espectro clínico más diverso.
El análisis genotípico nos indicó que el EPP estaba producido generalmente por clones bien reconocidos y de circulación global. En el caso del serotipo 1 se identificaron tres clones diferentes asociados al serotipo 1 genéticamente relacionados, de los que dos de ellos (ST228 y ST304) eran clones residentes circulantes en España al menos desde 1990, mientras que el clon más prevalente (ST306) se había introducido recientemente con expansión a partir del 2000.
Este estudio, que incluye un número inusualmente elevado de pacientes, mostró que el EPP en España está producido mayoritariamente por serotipos neumocócicos no cubiertos por la vacuna conjugada antineumocócica y especialmente por el serotipo 1. Este serotipo muestra una elevada invasividad y se asocia en nuestro medio casi exclusivamente con enfermedad pulmonar. Estudios previos señalaron que el serotipo 1 puede producir brotes de enfermedad neumocócica en amplias áreas geográficas, que podrían incluso tener una naturaleza cíclica, aunque no se conocen bien las causas que determinan esta dinámica.^7,8 La introducción de clones “noveles” por la falta experiencia inmune poblacional podría en parte justificar el comportamiento epidémico del serotipo 1 y esta circunstancia parece haber contribuido al incremento reciente de casos de EPP en nuestro medio por la expansión del clon ST306, como también está ocurriendo de forma simultánea en el Reino Unido, aunque con la diferencia de que en este país no ha habido impacto vacunal (hasta 2006).^9,10
El serotipo 3 muestra una estructura capsular diferente del resto de los serotipos y se encontró que produce una mayor mortalidad en pacientes adultos.¹¹ En la presente investigación, el EPP causado por este serotipo se asocia con mayor proporción de complicaciones, lo que sugiere una mayor virulencia intrínseca. Este hallazgo ha sido corroborado muy recientemente por un grupo norteamericano que mostró, de forma similar a nuestro estudio, la tendencia del serotipo 3 a producir neumonías necrotizantes en pacientes pediátricos.¹²
Si bien la actual vacuna heptavalente antineumocócica ofrece una muy limitada efectividad para la prevención del EPP, se comercializará próximamente una nueva generación de vacunas (10-valente y 13-valente) que teóricamente incrementarían de forma muy marcada el grado de protección frente a esta importante enfermedad porque incluyen en su formulación los principales serotipos de alta invasividad (1, 5 y 7F). Se hace necesario continuar con una vigilancia epidemiológica continuada del EPP para monitorizar los futuros cambios epidemiológicos y el grado de efectividad de estas nuevas vacunas.

Bibliografía del artículo
1. Deiros Bronte L, Baquero-Artigao F, Garcia-Miguel, Hernández González N, Pena García P, Del Castillo Martín F. Parapneumonic pleural effusion: An 11-year review. An Pediatr 64:40-45, 2006.
2. Eastham KM, Freeman R, Kearns AM, Eltringham G, Clark J, Leeming J, et al. Clinical features, aetiology and outcome of empyema in children in the north east of England. Thorax 59:522-525, 2004.
3. Byington CL, Spencer LY, Johnson TA, Pavia AT, Allen D, Mason EO, et al. An epidemiological investigation of a sustained high rate of pediatric parapneumonic empyema risk factors and microbiological associations. Clin Infect Dis 34:434-440, 2002.
4. Toikka P, Nikkari S, Ruuskanen O, Leinonen M, Mertsola J. Pneumolysin PCR-based diagnosis of invasive pneumococcal infection in children. J Clin Microbiol 37:633-7, 1999.
5. Tarrago D, Fenoll A, Sánchez D, Arroyo LA, Muñoz-Almagro C, Esteva C, Hausdorff W, Casal J, Obando I. Identification of pneumococcal serotypes from culture-negative by novel multiplex real-time PCR. Clin Microbiol Infect 14:828-34, 2008.
6. Enright MC, Spratt BG. A multilocus sequence typing scheme for Streptococcus pneumoniae: identification of clones associated with serious invasive disease. Microbiology 144:3049-60, 1998.
7. Henriques Normark B, Kalin M, Ortqvist A, Akerlund T, Liljequist BO, Hedlund J, et al. Dynamics of penicillin-susceptible clones in invasive pneumococcal disease. J Infect Dis 184:861-869, 2001.
8. Hausdorff WP. The roles of pneumococcal serotypes 1 and 5 in paediatric invasive disease. Vaccine 25:2406-12, 2007.
9. Health Protection Agency. Pneumococcal serotype distribution for samples referred for serotyping epidemiological years (July-June): 2000/1-2005/6. Available at: www.hpa.org.uk. Accessed 22 June 2007.
10. Kirkham LA, Jefferies JM, Kerr AR, Jing Y, Clarke SC, Smith A, et al. Identification of invasive serotype 1 pneumococcal isolates that express nonhemolytic pneumolysin. J Clin Microbiol 44:151-9, 2006.
11. Martens P, Worn SW, Lundgren B, Konradsen HB, Benfield T. Serotype-specific mortality from invasive Streptococcus pneumoniae disease revisited. BMC Infect Dis 4:21, 204.
12. Bender JM, Ampofo K, Korgenski K, Daly J, Pavia AT, Mason OT, Byington CL. Pneumococcal necrotizing pneumonia in Utah: does serotype matter Clin Infect Dis 346-52, 2008.