Comentario SIIC, Alba Güerci, investigadora Científica, profesora Instituto de Genética Veterinaria, Centro Científico Tecnológico (IGEVET-CCT) CONICET, Universidad Nacional de La Plata, La Plata, Buenos Aires, Argentina


El artículo Clinical practice guidelines for BRCA1 and BRCA2 genetic testing, comentado por la Dra. Alba Güerci, se propone desarrollar una guía clínica para testear los genes BRCA mediante la combinación de revisiones bibliográficas, evaluaciones de expertos y modelos de riesgo.


Comentario
El trabajo publicado por la revista European Journal of Cancer *, permite apreciar los avances moleculares significativos de nuestra era, así como reflexionar sobre la interacción con el asesoramiento genético, considerado en la actualidad como un estándar de cuidado clínico.

La medicina personalizada constituye un hito trascendental tanto para el diagnóstico como para el tratamiento del cáncer.
En la era de la genómica, la identidad de una estirpe tumoral, como del acervo hereditario del paciente, facilita más allá de una diagnosis precisa, la posibilidad de una terapia ajustada a la respuesta de cada individuo. En tal sentido, la medicina de precisión permite planificar el tratamiento óptimo, aumentando su eficacia y mejorando así el pronóstico.

Dentro de este contexto es de interés determinar la presencia de mutaciones en los genes BRCA1 y BRCA2, relacionados con síndromes hereditarios de cáncer de mama y ovario, entre otros.
A pesar de su significancia, la mayoría de las sociedades médicas recomiendan este testeo genético, que no se realiza con la debida frecuencia y por esta razón, las oportunidades para la toma de conciencia son trascendentales.

La detección de estas mutaciones es sustancial para mujeres diagnosticadas con cáncer de ovario o tempranamente con cáncer de mama, o en aquellas que lo padecen por segunda vez, o presenten ascendencia judía asquenazí.
También sería interesante testear a personas que tienen en su familia, varios casos cercanos de cáncer de mama (principalmente en personas jóvenes y también en hombres), ovario, páncreas o próstata.

Esta determinación ayuda a establecer medidas preventivas y de seguimiento más adecuadas tanto para la paciente como para su familia, y evaluar las implicancias pronósticas y terapéuticas. Por ejemplo, las portadoras de una mutación germinal en BRCA1/2 tienen mejor pronóstico y respuesta al tratamiento con derivados de platino. Por otra parte, en pacientes “curadas” en seguimiento, es importante la prevención de otros tumores tanto en ella como sus familiares. Bajo estos términos, en casos sospechosos de cáncer hereditario, la derivación para asesoramiento genético es oportuna y se aconseja que toda institución oncológica cuente con profesionales idóneos para la interpretación del cuadro clínico y manejo más adecuado del paciente. El asesoramiento permite comprender mejor las implicancias de estas pruebas, tanto para el paciente como para otros integrantes de la familia.

De esta manera, con una simple muestra de sangre, cuando hay un familiar con una mutación BRCA conocida, podría sondearse específicamente esa variante.
Si no hay razón para sospechar un cambio concreto, es probable que las pruebas busquen varias mutaciones diferentes que presentan estos genes. En el caso particular de los individuos de ascendencia judía asquenazí, pueden rastrearse algunas mutaciones que se observan más frecuentemente en ellos (panel asquenazí) y afinar la búsqueda. No obstante, también hay que tener presente que, si bien las variantes patogénicas en los BRCA son frecuentes en gran parte de estos tumores hereditarios, cuando no son detectadas en casos donde hay antecedentes singulares, podría considerarse el sondeo en otros genes de interés como ATM, PTEN, y TP53, entre otros. Así, es cardinal prescribir el estudio de manera certera, especificando las técnicas adecuadas para abordaje completo de los genes. Por ejemplo: secuenciación completa para genes BRCA 1 y 2 y grandes rearreglos por MLPA (multiplex ligation probe amplification), herramienta complementaria para la detección decambios (deleciones/inserciones) que no detectan con secuenciación.

Finalmente y por lo expuesto, es importante destacar que si bien hay pruebas genéticas disponibles para el público, sólo identifican un pequeño número de mutaciones de los genes BRCA1 y BRCA2.
Un resultado negativo podría enmascarar una mutación BRCA diferente y una interpretación errónea del riesgo. Una razón más para remarcar el acompañamiento idóneo y contenido del paciente mediante los comités de asesoramiento genético.

Acompañamos a continuación el Resumen SIIC (ReSIIC), completo y en castellano, que sintetiza los aspectos centrales del artículo publicado por la revista europea:

Introducción
Los genes BRCA1 y BRCA2 son empleados para la detección de variantes patogénicas con fines terapéuticos y preventivos. Más recientemente se han incorporado los inhibidores de la poli(ADP)ribosa polimerasa (PARPi) para el tratamiento de cáncer de mama, ovario, páncreas y próstata. El beneficio principal de esta terapia se encuentra en la supervivencia libre de progresión para los cánceres antes mencionados, y el testeo genético de BRCA1 y BRCA2 puede colaborar para identificar pacientes que sean sensibles a estos fármacos.

Las variantes patogénicas del BRCA se encuentran en la mayoría de los cánceres de mama u ovario hereditarios, y el riesgo es acumulativo en las pacientes que tienen estas mutaciones. Por este motivo, se han incrementado las consultas relacionadas con el testeo de estos genes y es necesario realizar una actualización en las guías de práctica clínica.

Este artículo tiene el objetivo de desarrollar una guía clínica de testeo de BRCA mediante una metodología combinada de revisión bibliográfica, evaluación de expertos y evaluación de modelos de riesgo.

Recomendaciones para la prevención
Para pacientes con antecedentes personales o familiares que sugieren una alta probabilidad de mutaciones de BRCA (lBRCAm), se recomienda el testeo genético luego de la información y consejo de un especialista.

Los pacientes con lBRCAm moderado (grado B) deberían ser testeados previa consulta con un genetista, quien debe considerar su historia personal y familiar.

El testeo no debe ser obligatorio independientemente del lBRCAm del paciente.

Los pacientes con lBRCAm bajo (grado C) y en los pacientes que el estatus mutacional no tenga valor terapéutico el testeo de BRCA no es recomendado. Sin embargo, aquellos pacientes que deseen ser testeados deben serlo, debido a que cerca del 50% de los portadores de mutaciones tienen un lBRCAm bajo.

Es altamente recomendable que se realice un asesoramiento de los pacientes antes y después del testeo de BRCA.

Recomendaciones para la personalización del tratamiento
Los pacientes con cáncer de mama recientemente diagnosticado y que tengan alto lBRCAm podrían considerar el testeo de BRCA en células germinales para mejorar el manejo de la enfermedad. Los pacientes con un aumento en el riesgo de cáncer hereditario podrían ser evaluados con este test de la forma más expeditiva posible.

Las pacientes con cáncer de mama metastásico que requieran quimioterapia deberían ser evaluadas mediante testeo de BRCA en células germinales debido a que la quimioterapia basada en compuestos de platino es recomendada en pacientes que no la hayan recibido anteriormente.

Se recomienda en pacientes con cáncer de mama HER-2 negativo el testeo de BRCA en células germinales debido a que estas personas pueden beneficiarse de un tratamiento con olaparib o talazoparib.

Recomendaciones relacionadas con el empleo de PARPi
El testeo genético de BRCA debe ser ofrecido a los pacientes con cáncer de mama metastásico HER-2 negativo, cáncer de páncreas resistente a terapias basadas en compuestos de platino, cáncer de ovario epitelial recurrente de alto grado o de estadio FIGO III/IV y cáncer de próstata resistente a la castración de forma expeditiva.

Para una terapia dirigida con agentes PARPi, el testeo genético es recomendado para paciente con lBRCAm mediano o alto debido a que hasta el 75% de los pacientes con cáncer de ovario, mama, páncreas o próstata no cumple con los criterios.

El cáncer ovárico epitelial cumple los criterios de lBRCAm alto. Por este motivo, el testeo de BRCA en células germinales debería ser ofrecido y recomendado a toda paciente con cáncer de ovario epitelial no mucinoso al momento del diagnóstico de forma expeditiva. Se debería proponer además el testeo genético del tumor a pacientes que no tengan mutaciones de BRCA en células germinales.

Testeo de tumores
 Al momento de testear tumores, el paciente debe ser advertido de los alcances hereditarios de la enfermedad, especialmente en sus aspectos familiares y relacionados con la prevención, debido a que puede reflejar una disposición relacionada con la herencia.
Por este motivo, es necesario solicitar un consentimiento informado. En el caso del valor terapéutico del testeo, los resultados deben ser provistos por un profesional entrenado.

Para realizar una interpretación adecuada de los resultados de secuenciación genética del tumor debe considerarse la celularidad de la muestra, la profundidad de la cobertura y la capacidad de la técnica para detectar arreglos de larga escala y fracciones de variantes alélicas. Se debería emplear secuenciación de última generación.

El testeo de células germinales debe ser ofrecido a cualquier paciente que tenga un tumor con una probable mutación de BRCA.

Recomendaciones generales
Todas las decisiones clínicas relacionadas con la prevención o el manejo del cáncer de mama y el tratamiento con PARPi deben basarse en variantes patogénicas o probablemente patogénicas.

El análisis por secuenciación de BRCA debe ser ejecutado y reportado de acuerdo con las guías de laboratorio actuales. Se debe prestar particular atención a la cobertura de la secuencia.

Para el análisis genético de BRCA en células germinales o tumores para uso terapéutico, toda la información debe ser provista por un técnico capacitado en genética y en aspectos relacionados con la interpretación de resultados, regulaciones y estrategias de mitigación de riesgos.

El texto completo (full texts) en inglés autorizado por la revista puede consultarse en DOI:https://doi.org/10.1016/j.ejca.2020.12.023

* European Journal of Cancer
Clinical practice guidelines for BRCA1 and BRCA2 genetic testing
Pascal Pujol, Massimo Barberis, Philp Beer, Daniel Zarca, Kevin S. Hughes, Jose E. Alés Martínez, et al.9 de febrero, 2021