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Notables progresos en la búsqueda de tratamientos para la enfermedad de Alzheimer
Plos Biology Munich, Alemania 21 Septiembre, 2022

Alrededor de 50 millones de personas en todo el mundo padecen la enfermedad de Alzheimer (EA), y quizás el doble la "incuba" durante su largo período presintomático sin saberlo.

El costo total del cuidado de los pacientes con EA. excede el de todos los casos de enfermedad cardíaca o cáncer. Sin embargo, solo hay una terapia modificadora de la enfermedad aprobada por la FDA de EE. UU. (pero no en otros lugares), y la controversia en torno a su objetivo, el amiloide, y su eficacia, limitó peligrosamente su uso.

En esta evaluación actualizada, publicada el 21 de julio en la revista PLOS Biology *, Christian Haass y Dennis Selkoe -investigadores del Centro Alemán de Enfermedades Neurodegenerativas de Munich (Alemania) y de la Facultad de Medicina de Harvard (Estados Unidos)- trabajaron para descifrar la base molecular de la EA con la intención de entender porqué el progreso terapéutico ha sido tan limitado, pese a que la fuerte evidencia genética y de biomarcadores indicarían que la acumulación de amiloide puede impulsar la enfermedad.

La investigación preclínica y clínica sobre la biología de la EA indica que la dishomeostasis de Aβ es una característica temprana, invariable y necesaria de la patogénesis de la EA. Entonces, ¿por qué solo un agente antiamiloide logró la aprobación regulatoria, e incluso entonces, bajo circunstancias altamente controvertidas?

La explicación más plausible que surge del conocimiento disponible es que traducir la sólida ciencia preclínica y de biomarcadores de la patobiología de Aβ en un beneficio clínico claro ha sido logísticamente difícil y plagado de pasos en falso.
Los autores opinan que "los ensayos anti-amiloide a menudo han incluido compuestos inadecuados, selección de pacientes menos que ideal, inicio del tratamiento demasiado tarde en el proceso biológico y ejecución defectuosa del ensayo, incluida su finalización prematura y la expectativa de que la desaceleración de esta enfermedad crónica se pueda lograr en solo 12 a 18 meses."

El estudio considera que la ejecución aparentemente mejorada de los ensayos clínicos de anticuerpos de Fase III actuales (lecanemab, donanemab y gantenerumab) sugiere la probable pronta obtención de pruebas más convincentes referidas a que la reducción sostenida de amiloide conduce a una disminución de tau patológica, menos neurodegeneración y debilitamiento del deterioro cognitivo y funcional.
Por lo tanto, los autores señalan que sería muy imprudente desacelerar o abandonar "nuestros esfuerzos para confirmar candidatos terapéuticos anti-Aβ, particularmente porque los objetivos alternativos, aunque muy atractivos (como tau, ApoE4 y la modulación microglial) están muy por detrás de la reducción de Aβ en la búsqueda de disminuir el curso de la enfermedad para los pacientes.

Características del estudio
Los autores examinan los extensos datos biológicos que respaldan un papel fundamental para las alteraciones de la proteína beta amiloide que se inicia unas dos décadas antes de comenzar los síntomas. Al examinar las preguntas sobre mecanismos alternativos, además del amiloide, proponen que la función microglial (inflamatoria) anormal se la considere una parte integral de la cascada amiloide.

Analizan además la relación clave entre la acumulación de amiloide y la otra lesión definitoria de la EA, los ovillos tau: la primera conduce a la propagación de los segundos.

Luego, revisan los resultados hasta la fecha de los ensayos clínicos de cuatro anticuerpos monoclonales distintos que demostraron eliminar de manera sólida las placas amiloides del cerebro. Sus posibles beneficios clínicos apenas comienzan a evidenciarse.

Es importante destacar que los autores detallan algunas de las razones específicas por las cuales los enfoques anti-amiloide anteriores no funcionaron, enfatizando que ninguno de ellos demostró reducirlos.

Estos y otros conocimientos recientes sobre la compleja patobiología de la EA preparan el escenario para el probable flujo crítico de nuevos datos de ensayos de Fase 3 durante los próximos meses.
Al contrario de lo que se suele escribir, la búsqueda de tratamientos para el Alzheimer avanza a buen ritmo.

Haass agrega: "Hay unos 50 millones de personas con la enfermedad de Alzheimer en todo el mundo. A pesar de la controversia y los malentendidos en curso, la investigación biológica nos ha llevado recientemente a la cúspide de los tratamientos que realmente reducen la velocidad de la enfermedad".

Al finalizar, el artículo reconoce como posible solo el tratamiento prolongado en la etapa presintomática de la enfermedad proporcione una forma de prevenir la EA, pero tambien remarca que los datos más recientes de los ensayos de anticuerpos anti-Aβ en pacientes levemente sintomáticos sugieren que también se puede lograr un beneficio. Y si los anticuerpos intravenosos resultan exitosos, continúan los autores, "seguiremos avanzando hacia la administración subcutánea y hacia vacunas activas que generen una respuesta policlonal endógena a oAβ de una manera logísticamente factible y económica."
En el contexto de cuatro décadas de investigación sobre el Alzheimer, estos avances bien pueden estar a la vuelta de la esquina.



* Plos Biology
If amyloid drives Alzheimer disease, why have anti-amyloid therapies not yet slowed cognitive decline?
Christian Haass, Dennis Selkoe 
21 de julio, 2022
https://doi.org/10.1371/journal.pbio.3001694