LOS DESCONGESTIVOS ORALES NO PARECEN TENER EFECTO NEGATIVO SOBRE LA GESTACIÓN

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Introducción
En una publicación anterior¹ analizamos los resultados del parto de mujeres que habían utilizado descongestivos orales durante el embarazo. No encontramos un incremento en el riesgo de malformaciones congénitas cuando las madres utilizaron esas drogas en las etapas avanzadas del embarazo, hubo una reducción significativa de partos prematuros y de bajo peso al nacer, pero sin efectos demostrables en el crecimiento intrauterino.
Una razón de especial interés para estudiar los descongestivos orales durante el embarazo es el efecto teratogénico que se atribuido a las drogas de esta categoría.² Sin embargo, no se observó ese efecto en nuestro estudio previo.
La información se obtuvo de los registros de salud suecos, y era posible que los resultados fueran consecuencia de numerosas pruebas dado que no había ninguna hipótesis acerca de que las drogas de esta categoría pudiesen afectar la duración del embarazo y, por lo tanto, el peso al nacer de los recién nacidos. De forma similar, una estimación demasiado baja para una malformación congénita podría haberse obtenido mediante numerosas pruebas. El fenómeno de las pruebas múltiples se encuentra presente siempre en los análisis de la información de grandes series, no recolectada específicamente para un determinado tema específico de investigación.
Nuestra investigación anterior¹ estuvo basada en 2 474 mujeres que habían utilizado descongestivos orales durante las etapas iniciales del embarazo y 1 771 que los utilizaron en etapas más avanzadas. Hemos extendido la base de nuestro estudio con información de 2003-2005 y este escrito mostrará en qué grado se sostienen los hallazgos anteriores.

Material y métodos
El estudio se basó en los datos que se encuentran en el registro médico de natalidad sueco.⁴ Este registro existe desde 1973 y cubre la totalidad del país. Incluye información sobre los embarazos, los partos y los recién nacidos. Desde 1982 se basa en las copias de los documentos médicos originales desde la atención prenatal (que prácticamente todas las mujeres hacen y que se realiza sin cargo), el parto (que generalmente se produce en maternidades especializadas) y el examen pediátrico (todos los recién nacidos son examinados por un especialista en pediatría). A partir de 1994, se comenzó a agregar las drogas que utilizaban durante el embarazo. Esta información se obtuvo de las entrevistas con la partera durante la primera visita al sistema de cuidado prenatal (generalmente antes de la semana 12) y se complementaba con la información sobre las drogas prescritas durante el cuidado prenatal.⁵ Sobre la base de esta información se identificó a las mujeres que informaron el uso de descongestivos orales (ATC código R01B) o les fueron prescritos durante el embarazo. Todas estas mujeres y sus recién nacidos fueron comparados con todas las mujeres y sus recién nacidos en el registro. Se utilizaron las siguientes variables:

año del parto
edad materna: en años sin fraccionar, dividida en períodos de cinco años (< 20, 20-24, etc.)
cantidad de partos: definida como el número de hijos anteriores +1. La cantidad de partos 1 significa entonces que es el primer parto de la mujer. La cantidad de partos fue dividida en 1, 2, 3, > 4
tabaquismo materno en la etapas tempranas del embarazo: obtenido durante la entrevista con la partera y dividido en: desconocido, ninguno, < 10 y > 10 cigarrillos por día
número de abortos previos: obtenido de la entrevista con la partera y divididos en 0, 1, 2, > 3
peso y altura maternos antes del embarazo: con lo que se obtuvo el índice de masa corporal (IMC) dividido en desconocido, < 19.8, 19.8-25.9 (normal) y > 26
duración del embarazo: estimada principalmente mediante ecografía en el segundo trimestre. Parto pretérmino: < 37 semanas completas; analizado sólo para partos únicos
diagnóstico materno de diabetes
nacimientos múltiples
sexo del recién nacido
peso del recién nacido: bajo peso, < 2 500 g; alto peso, > 4 500 g. Analizado sólo para partos únicos.
pequeño para la edad gestacional (PEG) y grande para la edad gestacional (GEG): basado en las curvas de crecimiento específicas para paridad y sexo;⁶ analizado sólo para partos únicos
malformaciones congénitas: identificadas en el registro médico de nacimientos, en el registro de malformaciones congénitas, o en el registro de altas hospitalarias; se realizó la vinculación entre los registros mediante el número de identificación personal que posee cada individuo que vive en Suecia
entre las malformaciones congénitas, se estudio un subgrupo del que se excluyeron las siguientes condiciones clínicas frecuentes y leves: ductus arterioso permeable en recién nacidos prematuros, apéndice preauricular, testículo no descendido (sub)luxación de cadera, anquiloglosia, arteria umbilical única, nevos
Para los fines estadísticos se utilizó el procedimiento de Mantel-Haenszel para estimar el riesgo relativo (RR) y los intervalos del confianza 95% (IC 95%) fueron determinados mediante la técnica de Miettinen. Se realizaron ajustes por año de nacimiento, edad materna, cantidad de partos, tabaquismo e IMC. Cuando los números eran bajos, en cambio, se comparó el número de casos observados con el número de esperados, estimado luego de los mismos ajustes de la población. La relación observado/esperado representa un riesgo relativo (RR) y su IC 95% fue determinado mediante la distribución exacta de Poisson (software Saber, CDC, Atlanta, EE.UU.).

Resultados
Identificamos 1 000 mujeres (1 017 recién nacidos) que informaron haber usado descongestivos orales en las etapas tempranas del embarazo y 1 121 (1 145 recién nacidos) que los usaron en etapas avanzadas. Por su parte, 117 mujeres (117 recién nacidos) utilizaron las drogas tanto en la fase temprana como en la tardía.
En Suecia se utilizaron exclusivamente dos descongestivos orales durante el lapso del estudio: fenilpropanolamina (en una droga combinada con cinarizina) y seudoefedrina (combinada con dexbromfeniramina). La fenilefedrina no se encontraba disponible en Suecia. De las 1 000 mujeres que usaron las drogas tempranamente en el embarazo, 972 informaron que fue fenilpropanolamina sola; fenilpropanolamina y cinarizana en 26, y sólo dos informaron seudoefedrina. Entre las 1 121 a las que se les prescribieron esas drogas durante el embarazo avanzado, 1 091 usaron fenilpropanolamina sola, 27 fenilpropanolamina con cinarizina, 2 seudoefedrina y 1 utilizó seudoefedrina y fenilpropanolamina.
De las 1 000 mujeres que utilizaron las drogas tempranamente en el embarazo, 145 también usaron drogas indicadas para la alergia (antiasmáticos, glucocorticosteroides sistémicos o antihistamínicos), 296 no usaron esas drogas pero utilizaron algunas que indican la presencia de infecciones respiratorias (antibióticos o antitusivos). Estos porcentajes (15 y 30) concuerdan con los descritos en nuestra publicación anterior (13 y 31). No hubo diferencias significativas en la distribución entre ambas muestras (χ² = 1.7 en 2 d.f.).
Sólo tres de las mujeres a las que les fueron prescritos descongestivos orales tenían diabetes; una utilizó las drogas en la etapa temprana y dos en la tardía: los números esperados eran 2.4 y 2.5, respectivamente.
La Tabla 1 muestra la duración del embarazo y el peso de los recién nacidos únicos luego del uso tardío de descongestivos comparados con la población. Se brindan los datos de riesgo correspondientes de nuestra anterior publicación a los fines comparativos. Como no se observan francas diferencias en el riesgo relativo, son analizados de manera conjunta para obtener las mejores estimaciones posibles. Se puede observar que el riesgo de parto prematuro y de bajo peso al nacer está significativamente reducido y que el riesgo para recién nacidos de alto peso aparece incrementado. No se encontró un efecto significativo en el riesgo de PEG, pero sí un aumento de la probabilidad de GEG y de recién nacidos pesados. La tasa de muertes perinatales es baja, pero esto puede ser aleatorio.

Entre los 3 489 recién nacidos (1995-2005) expuestos a descongestivos orales en la etapa temprana del embarazo, 1 782 eran de sexo masculino y 1 707 del femenino, lo que da una relación entre sexos de 1.04 (IC 95% 0.98-1.12). Los números correspondientes a los expuestos en la fase avanzada fueron 1 478 y 1 477, respectivamente; relación entre sexos 1.00 (IC 95% 0.93-1.08). Ambas son ligeramente bajas pero los intervalos de confianza para ellas incluyen la relación entre sexos normal de 1.06.
De los 1 017 recién nacidos cuyas madres habían utilizado descongestivos orales durante la etapa temprana del embarazo, se identificaron malformaciones congénitas en 28 de ellos (2.8%). Luego del ajuste por año de nacimiento, edad materna, cantidad de partos, tabaquismo y número de abortos previos, se encontró un RR de 0.68 (IC 95% 0.47-0.99). En nuestra investigación previa, entre 2 474 recién nacidos se encontraron 117 que presentaron malformaciones (4.7%), lo que brinda un RR de 0.96 (95% CI 0.80-1.16). La estimación de riesgos no difiere significativamente pero sí los porcentajes de malformaciones, debido a un seguimiento más corto en la nueva muestra. Para el período completo, el RR es 0.90 (IC 95% 0.76-1.07).
Luego de la exclusión de un número malformaciones comunes y clínicamente menos significativas (véase Material y métodos), el RR para el período completo es 0.85 (IC 95% 0.69-1.04).
La Tabla 2 muestra el número de recién nacidos con algunos tipos de malformaciones específicas. Los números esperados son estimados luego del ajuste por año de nacimiento, edad materna, cantidad de partos, tabaquismo y número de abortos previos. Como se puede ver en la Tabla, solamente una condición muestra un aumento significativo del riesgo: la estenosis pilórica en seis casos. Como muchas condiciones fueron estudiadas, este exceso puede ser aleatorio.

El recién nacido con estenosis/atresia del intestino delgado tenía también una malformación del duodeno y mala rotación intestinal. La malformación del duodeno fue probablemente una estenosis resultado de una banda duodenal, como también la mala rotación del intestino. Dos recién nacidos tenían defectos de la pared intestinal: uno tenía onfalocele, el otro gastrosquisis. Sólo después de 1997 surgió un código específico, debido a ello la estimación de riesgo se basó en el período 1997-2005.
Existe un 50% de exceso de malformaciones de oído que podrían ser aleatorias. Entre los 12 casos, nueve tuvieron papilomas preauriculares (uno combinado con hipospadias), dos tenían orejas prominentes; uno presentaba una malformación no especificada de oído. Por lo tanto, al menos 11 fueron anomalías menores.
El Apéndice 1 enumera los individuos, en el nuevo grupo de datos, que presentaron malformaciones congénitas identificadas luego de la exposición a descongestivos orales en etapas tempranas del embarazo. Existe una tabla similar para el material publicado previamente.¹

Discusión
Este estudio es el seguimiento de otro publicado previamente,¹ en el que se utilizó la misma metodología y las mismas variables de exposición y de resultados. La razón del estudio de seguimiento es comprobar en el nuevo material las observaciones realizadas en la primera investigación, y también incrementar el tamaño de la muestra. En todos los estudios sin una hipótesis previa pueden aparecer falsas asociaciones debido a valoraciones múltiples y cualquier resultado debe ser siempre constatado mediante nuevos grupos de datos. Esto puede hacerse mediante un estudio completamente independiente o una nueva muestra del mismo sistema de recolección de información, como el utilizado en el primer estudio.
Este problema puede ser ilustrado mediante el hallazgo⁵ de la asociación entre el uso de loratadina e hipospadias del recién nacido en el registro que no pudo ser verificado en el seguimientos durante varios años⁸ y que probablemente fueran resultado de valoraciones múltiples.
En el presente estudio se verificaron los resultados del primero y el material se incrementó en aproximadamente un 50%. Habíamos observado previamente que la utilización materna de descongestivos orales en las etapas tardías del embarazo tenía un efecto de reducir el riesgo de recién nacidos prematuros y bajo peso al nacer. Esto fue confirmado en el nuevo estudio, mientras que la previamente señalada (pero no estadísticamente significativa) reducción del PEG no se verificó, y el análisis del material total no muestra ese efecto. En contraste, se observó un aumento en las tasas de recién nacidos GEG y de recién nacidos pesados; estas variables no fueron informadas en la publicación previa, pero en un nuevo análisis del material verificó esta observación. La diabetes materna es una causa común de recién nacidos grandes pero no hubo una asociación entre la diabetes materna y el uso de descongestivos orales.
No hubo signos de incremento en el riesgo de malformaciones congénitas en los recién nacidos luego del uso materno de descongestivos orales en los primeros estadios del embarazo. En realidad, el riesgo de malformaciones congénitas fue ligeramente disminuido en ambas muestras y cuando se analizaron en forma conjunta se observó una ligera reducción del riesgo, si bien no fue estadísticamente significativa.
Todos estos efectos aparentemente benéficos en el resultado de los partos por el uso de descongestivos orales en las embarazadas puede ser debido al uso materno de estas drogas en los cuadros de rinitis durante el embarazo, tal como se discute con cierta amplitud en nuestra publicación anterior,¹ y se asemejan a los efectos observados con las drogas que se indican para náuseas y vómitos durante el embarazo⁹ que podrían estar relacionados con una buena función de la placenta.¹⁰ Con náuseas y vómitos durante el embarazo hay un exceso de fetos femeninos; esto también es señalado en el presente estudio, pero no llegó a tener significación estadística.
Por otra parte, si no son específicamente buscados, los efectos sobre malformaciones congénitas infrecuentes o resultados no deseados pueden permanecer ocultos. En un estudio prospectivo anterior,¹¹ se encontró una asociación entre malformaciones oculares y auditivas y el uso materno de fenilpropanolamina. Ninguno de esos grupos de malformaciones presentó un incremento significativo en la investigación actual. El punto estimado de riesgo para una malformación otológica era de 1.5 pero entre 12 casos, al menos 11 fueron condiciones leves, principalmente papiloma preauricular.
Esta posibilidad fue señalada en algunos estudios de casos y controles resumidos por Werler,² que se concentraba sobre la seudoefedrina, pero que también resumía información sobre fenilpropanolamina. Esta información fue recolectada principalmente en los EE.UU., donde aparentemente existe un alto consumo de descongestivos orales, y son de venta libre. En contraste, en Suecia esas drogas son de venta bajo receta y no son muy utilizadas actualmente. Se ha sugerido en EE.UU. que el 8% de las mujeres embarazadas han utilizado descongestivos orales durante el primer trimestre,¹² esto presenta un fuerte contraste sobre la tasa de uso de 1:280 para cualquier descongestivo oral que encontramos en nuestra investigación, aun en el caso que hubiera ocurrido cierta subvaloración.
La baja tasa de uso en Suecia dificulta la demostración de asociaciones con malformaciones infrecuentes. El estudio de Werler y col.¹² estuvo basado en 206 casos de gastrosquisis con 35 expuestos a la seudoefedrina y con un RR de 1.8. En nuestro estudio hubo un solo caso de gastrosquisis en un recién nacido expuesto, en 170 casos totales, y el límite superior de confianza del riesgo estimado de 0.4 es 2.4, el cual contiene el estimado del estudio de Werler y col.
Hubo otras dos condiciones asociadas con el uso de seudoefedrina en la revisión de Werler:² atresia del intestino delgado y microsomía hemifacial. En el total del presente material observamos un solo caso: una estenosis/atresia del duodeno con mala rotación intestinal, lo más probable es que la malformación del duodeno haya sido debida a la banda duodenal causada por la mala rotación y la malformación no es equivalente a la atresia del intestino delgado estudiada por Werler.¹³ En esa investigación se incluyeron 129 casos de atresia del intestino delgado, de los cuales 29 estuvieron expuestos a la seudoefedrina o a la fenilpropanolamina. En la presente investigación hubo 350 casos con uno solo expuesto. Nuevamente, el intervalo de confianza incluye el riesgo estimado del estudio de Werler y col.¹³ sobre seudoefedrina.
En la revisión de Werler,² una tabla (la número 5) enumera los defectos que han sido atribuidos a la así llamada alteración vascular. En el presente material sólo tres recién nacidos presentan alguna de esas condiciones y el número esperado de la población es 10.9, RR = 0.3, IC 95% 0.1-0.8. Esto habla en contra de la asociación general entre el uso de descongestivos por vía oral y defectos debidos a alteraciones vasculares.
El concepto de alteración vascular se utiliza con frecuencia a partir de especulaciones teóricas. De esa manera, por ejemplo, se ha postulado que la gastrosquisis es el resultado de la alteración del segmento proximal de la arteria onfalomesentérica.¹⁴ En una discusión minuciosa reciente sobre la patogénesis de la gastrosquisis esta hipótesis es rechazada debido a que está basada en un error de comprensión de la embriología vascular.¹⁵ También existen dudas sobre la patogénesis a partir de la alteración vascular para la atresia del intestino delgado. Es posible que esos mecanismos puedan suceder y no necesariamente durante el primer trimestre, pero algunas semejanzas en la epidemiología con la atresia de esófago y con la anal indican que muchas de estas malformaciones pueden ser debidas a perturbaciones tempranas en el rudimento intestinal.¹⁶
En conclusión, nuestras observaciones previas sobre el efecto beneficioso en los resultados del parto luego del uso materno de descongestivos orales en la fase tardía del embarazo son apoyadas por nueva información. Luego de la exposición temprana a esas drogas, no se observa un aumento en la tasa general de malformaciones congénitas y no existen pruebas que apoyen una asociación con defectos supuestamente debidos a alteraciones vasculares.