IMPORTANCIA DEL ENDOTELIO EN LA PANDEMIA POR COVID-19


Boston, EE.UU.
Los autores plantean que COVID-19, en especial en los casos complicados, está mediado por una afección del endotelio. En su opinión, esta hipótesis unificadora puede ayudar a comprender la compleja fisiopatología de esta pandemia y también ayudar con los enfoques terapéuticos para combatir las consecuencias de la infección por SARS-CoV-2.

European Heart Journal 41(32):3038-3044

Autores:
Libby P

Institución/es participante/s en la investigación:
Harvard Medical School

Título original:
COVID-19 is, in the end, an Endothelial Disease

Título en castellano:
COVID-19 es,Finalmente, una Enfermedad Endotelial

Extensión del  Resumen-SIIC en castellano:
2.31 páginas impresas en papel A4


Introducción

El endotelio tiene una serie de propiedades que contribuyen fundamentalmente a la homeostasis, mediante una variedad de funciones que controlan la vasomoción, la inflamación, el estrés oxidativo, la permeabilidad vascular y la estructura. Sin embargo, estas propiedades pueden contribuir a la enfermedad cuando sus funciones se sobrepasan y se vuelven contra el huésped. El SARS-CoV-2, el agente etiológico de la COVID-19, puede causar estragos aparentemente en múltiples sistemas, en particular pulmones, corazón, cerebro, riñón y vasculatura. Este ensayo explora la hipótesis de que la COVID-19, particularmente en las etapas complicadas, es una enfermedad endotelial. Este concepto no sólo proporciona una visión fisiopatológica unificadora, sino que también brinda un marco para una estrategia de tratamiento racional.



Trombosis-fibrinólisis

El heparán-sulfato, en la superficie endotelial (SE), se une a la antitrombina III, al igual que los heparinoides que se utilizan como anticoagulantes. La SE contiene trombomodulina, que se une a la trombina y estimula el eje anticoagulante proteína C-proteína S. La función antiagregante plaquetaria endotelial depende de la expresión de una ecto-ADPasa, CD39, así como de la liberación de óxido nítrico (NO) y prostaciclina. Al formarse un trombo, la célula endotelial (CE) puede expresar activadores del plasminógeno que estimulan la fibrinólisis endógena. El equilibrio entre las funciones saludables y las que promueven la acumulación de trombos puede cambiar de forma dinámica. Cuando la CE es estimulada por citoquinas proinflamatorias puede expresar y, a su vez, ejercer la actividad del factor tisular, que activa la coagulación mediante la amplificación de la capacidad enzimática de los factores VII y X. Aunque en circunstancias habituales se produce prostaciclina (PGI2), la CE activada puede producir tromboxano e inhibidor del activador del plasminógeno-1.



Vasodilatación-vasoconstricción

La CE promueve la vasodilatación mediante la producción de ON a partir de la L-arginina, mediante la actividad de la NO sintasa endotelial. La CE también puede elaborar diversos factores hiperpolarizantes que relajan el músculo liso. La PGI2, además de sus efectos antiagregantes plaquetarios, presenta propiedades vasodilatadoras. Numerosos mecanismos pueden interferir con la vasodilatación dependiente del endotelio, como la alteración de la expresión o la actividad, o ambas, de la NO sintasa, la inactivación del NO o su conversión en compuestos altamente prooxidantes. La CE puede producir endotelina-1, un potente vasoconstrictor.



Inflamación

El endotelio resiste el contacto prolongado con los leucocitos y regula su ingreso a los tejidos. La interacción endotelio-mediadores leucocitarios depende de una serie de moléculas de adhesión leucocitaria expresadas a niveles insignificantes en circunstancias fisiológicas. Los miembros de la clase selectina de moléculas de adhesión ralentizan el tránsito de los leucocitos más allá de la SE. La expresión aumentada de estas moléculas de adhesión depende de estímulos irritativos, principalmente citoquinas proinflamatorias como la interleuquina-1a (IL-1a) y la IL-1b o el factor de necrosis tumoral alfa (TNF-alfa). La unión firme de los leucocitos a la SE activada depende de las moléculas de adhesión, como la molécula de adhesión intercelular 1 y la molécula de adhesión celular vascular 1. Las integrinas asociadas con la SE también participan en estas interacciones adhesivas y proporcionan ligandos afines para las moléculas de adhesión. Una vez unidas a la SE, las citoquinas quimioatrayentes permiten el ingreso de las celular a los tejidos.



Equilibrio antioxidante-prooxidante

La CE posee una serie de mecanismos de defensa que reducen el estrés oxidativo local. El shear stress laminar normal estimula la producción de superóxido dismutasa, que elimina las especies reactivas del oxígeno. También puede expresar glutatión peroxidasa, que mitiga la oxidación. En contraste, mediante el estímulo de citoquinas proinflamatorias, la CE puede movilizar NADPH oxidasas que generan aniones superóxido.



Función de barrera

La barrera endotelial intacta depende de un sinfín de mecanismos, incluida la cadherina endotelial vascular (cadherina EV). El endotelio deteriorado puede promover el desprendimiento celular y su muerte por varios mecanismos. Entre los estímulos para estas vías de muerte celular programada se encuentran citoquinas proinflamatorias y especies reactivas del oxígeno. Independientemente del mecanismo de lesión, las brechas en la integridad física pueden conducir a una fuga capilar, mediante la anulación de las propiedades semipermeables del endotelio.



Tormenta de citoquinas

Las citoquinas contribuyen a la defensa del huésped, pero cuando se producen de manera inapropiada pueden alterar las funciones protectoras y potenciar los procesos patológicos. La producción ilimitada de citoquinas proinflamatorias contribuye a un cuadro denominado tormenta de citoquinas. Los mecanismos fisiopatológicos dependen de fenómenos que se centran en la autoinducción de la citoquina proinflamatoria IL-1, generando un bucle de amplificación. La IL-1 induce no sólo su propia expresión génica, sino también la de otras citoquinas, incluida TNF-alfa e IL-6. Además, la IL-1 puede provocar la producción de moléculas quimioatrayentes. La inducción de la producción de IL-6 proporciona otro bucle de amplificación que contribuye a la tormenta de citoquinas. Si bien la infección inicial de neumocitos tipo I y tipo II y macrófagos alveolares sin duda participa en el inicio de la infección, la función endotelial alterada ciertamente contribuye a los estragos continuos del SARS-CoV-2 en el pulmón. La estimulación de IL-1 reduce la cadherina VE. Este hallazgo relaciona la tormenta de citoquinas con la fuga capilar y el agravamiento del cuadro respiratorio. El equilibrio protrombótico/antitrombótico alterado contribuye a la trombosis venosa y arterial en cualquier lecho vascular.



Funciones endoteliales como objetivo terapéutico

Además de los antiinflamatorios generales, como los glucocorticoides y la colchicina, se encuentra en investigación la inhibición dirigida de las citoquinas, un enfoque más específico. Los agentes que inhiben la vía del inflamasoma-IL-1b-IL-6 representan un enfoque dirigido al endotelio. Se encuentran bajo investigación la anakinra, una forma recombinante del antagonista del receptor de IL-1 endógeno, y el canakinumab, un anticuerpo IL-1b selectivo. Los anticuerpos que interfieren con la señalización de IL-6 también mostraron signos de beneficio, si bien este y otros tratamientos anticitoquinas pueden implicar un mayor riesgo de sobreinfección.



Conclusión

Respecto de las complicaciones, se puede imaginar al COVID-19 como una enfermedad del endotelio. Esta hipótesis unificadora puede ayudar a comprender la compleja fisiopatología de esta plaga actual y también ayudar a informar los enfoques terapéuticos para combatir las consecuencias de la infección por SARS-CoV-2.
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