Conceptos Categóricos

ANTAGONISTAS DE LA INTERLEUQUINA 6 Y MORTALIDAD EN PACIENTES INTERNADOS POR COVID-19

ANTAGONISTAS DE LA INTERLEUQUINA 6 Y MORTALIDAD EN PACIENTES INTERNADOS POR COVID-19


London, Reino Unido
En el presente metanálisis de 27 estudios clínicos controlados y aleatorizados con más de 10 000 pacientes internados por enfermedad por coronavirus 2019, el tratamiento con antagonistas de la interlequina 6 se asoció con reducción de la mortalidad por cualquier causa a los 28 días, en comparación con placebo o los cuidados habituales.

JAMA

Autores:
Shankar-Hari M

Institución/es participante/s en la investigación:
Guy’s and St Thomas’ NHS Foundation Trust London

Título original:
Association Between Administration of IL-6 Antagonists and Mortality Among Patients Hospitalized for COVID-19: A Meta-analysis

Título en castellano:
Asociación entre la Administración de Antagonistas de la IL-6 y la Mortalidad en Pacientes Internados por COVID-19: Metanálisis

Extensión del  Resumen-SIIC en castellano:
2.14 páginas impresas en papel A4


Introducción

La inflamación sistémica excesiva y el aumento de los niveles séricos de interleuquina (IL) 6, como consecuencia de la regulación anómala de la respuesta inmunológica, se asocian con evolución clínica adversa, en pacientes internados con enfermedad por coronavirus 2019 (COVID-19, por su sigla en inglés). Estas asociaciones motivaron el estudio de antagonistas de la IL-6 en estos pacientes. Los fármacos comúnmente utilizados fueron anticuerpos monoclonales que su unen a receptores de membrana celular o receptores solubles de la IL-6 (por ejemplo: tocilizumab y sarilumab) o que se unen directamente a la IL-6, como siltuximab. Con la finalidad de establecer guías prácticas para el uso de estos fármacos, el grupo de trabajo de la Organización Mundial de la Salud (OMS) Rapid Evidence Appraisal for COVID-19 Therapies (REACT) creó un protocolo para un metanálisis prospectivo para conocer con precisión la eficacia de los antagonistas de la IL-6 en pacientes internados por COVID-19. Este mismo abordaje se utilizó recientemente con el objetivo de evaluar la eficacia del tratamiento con corticoides en enfermos con las mismas características. En el contexto de la iniciativa, diversos estudios revelaron beneficios, ningún efecto o efectos deletéreos en asociación con el uso de antagonistas de la IL-6. El principal objetivo del presente metanálisis prospectivo de estudios clínicos controlados y aleatorizados fue estimar la asociación entre el tratamiento con estos fármacos y la evolución clínica de pacientes internados por COVID-19, en términos de la mortalidad a los 28 días después de la asignación aleatoria a los grupos. Las asociaciones entre el tratamiento y la evolución clínica en subgrupos de pacientes, definidos en relación con la gravedad de la enfermedad (necesidad de sostén respiratorio), los tratamientos indicados en el momento de la asignación a los grupos (por ejemplo, el uso de corticoides), las características de los pacientes (edad), y el riesgo de sesgo en general, y para tocilizumab y sarilumab por separado fueron criterios secundarios de valoración.



Pacientes y métodos

Los estudios publicados entre el 7 de octubre de 2020 y el 11 de enero de 2021 se identificaron mediante búsquedas bibliográficas en ClinicalTrials.gov, el EU Clinical Trials Register, y la WHO International Clinical Trials Registry Platform. Se consideraron estudios realizados con diversos antagonistas de la IL-6 como tocilizumab, sarilumab, clazakizumab, siltuximab, olokizumab. También se identificaron trabajos adicionales mediante el contacto con expertos del grupo de trabajo REACT. El criterio principal de valoración fue la mortalidad por cualquier causa a los 28 días; se consideraron dos grupos de comparación definidos de antemano. En la primera comparación se analizaron los efectos de esta clase de fármacos y de tocilizumab y sarilumab por separado, respecto de placebo o los cuidados habituales, mientras que en la segunda comparación se consideraron los antagonistas de la IL-6 respecto del tratamiento con corticoides. La necesidad de asistencia ventilatoria mecánica, oxigenación por membrana extracorpórea, o sostén circulatorio, las infecciones secundarias, la mortalidad intrahospitalaria, la necesidad de terapia de reemplazo renal y la mortalidad a los 90 días fueron algunos de los nueve criterios secundarios de valoración.Se identificaron72 artículos, 27 de los cuales (37.5%) reunieron los criterios de inclusión para el presente metanálisis. El riesgo de sesgo se determinó con el Cochrane Risk of Bias Assessment Tool, en tanto que la heterogeneidad entre los estudios se estableció con el estadístico I2. Para el análisis principal se utilizaron modelos de efectos fijos con ponderación por inversa de la varianza, con estimación metanalítica de los odds ratio (OR) para la mortalidad por cualquier causa a los 28 días.



Resultados

Fueron evaluados 10 930 pacientes en total (mediana de edad de 61 años, rango de medianas de 52 a 68 años), 3560 (33%) eran de sexo femenino. Hasta el día 28 se registraron 1407 decesos entre los 6449 pacientes asignados a tratamiento con antagonistas de la IL-6, y 1158 muertes entre los 4481 enfermos asignados a cuidados habituales o placebo (OR global de 0.86; intervalo de confianza del 95% [IC 95%]: 0.79 a 0.95; p = 0.003 en el metanálisis de efectos fijos). La diferencia se corresponde con un riesgo absoluto de mortalidad de 22% entre los enfermos que recibieron antagonistas de IL-6, en comparación con el riesgo esperado de mortalidad de 25% para los cuidados habituales. Los OR globales fueron de 0.83 (IC 95%: 0.74 a 0.92; p < 0.001) para el tocilizumab y de 1.08 (IC 95%: 0.86 a 1.36; p = 0.52) para sarilumab. Los OR globales en los enfermos que recibieron corticoides fueron de 0.77 (IC 95%: 0.68 a 0.87) para tocilizumab, y de 0.92 (IC 95%: 0.61 a 1.38) para sarilumab. El OR para la progresión a asistencia ventilatoria mecánica o la muerte, en comparación con placebo o los cuidados habituales, fue de 0.77 (IC 95%: 0.70 a 0.85) para todos los antagonistas de IL-6, de 0.74 (IC 95%: 0.66 a 0.82) para tocilizumab, y de 1.00 (IC 95%: 0.74 a 1.34) para sarilumab. Los índices de infecciones secundarias a los 28 días fueron de 21.9% en los pacientes que recibieron antagonistas de la IL-6, en comparación con 17.6% entre los pacientes de los grupos control (OR según el tamaño de la muestra del estudio de 0.99; IC 95%: 0.85 a 1.16).



Conclusión

Los hallazgos del presente metanálisis prospectivo de 27 estudios clínicos controlados y aleatorizados indican que en pacientes internados por COVID-19, el tratamiento con antagonistas de la IL-6 se asocia con reducción de la mortalidad por cualquier causa a los 28 días. El uso de antagonistas de la IL-6 se asoció con riesgo reducido de progresión a asistencia ventilatoria mecánica, necesidad de sostén circulatorio y necesidad de terapia de reemplazo renal. El uso de antagonistas de IL-6 no aumentó el riesgo de infecciones a los 28 días. Para otras comparaciones, los datos fueron escasos y no permitieron obtener conclusiones definitivas.
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