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EFICACIA Y SEGURIDAD DE LA COMBINACIÓN NEBIVOLOL/ ROSUVASTATINA EN PACIENTES CON HIPERTENSIÓN E HIPERLIPIDEMIA

Resúmenes amplios

EFICACIA Y SEGURIDAD DE LA COMBINACIÓN NEBIVOLOL/ ROSUVASTATINA EN PACIENTES CON HIPERTENSIÓN E HIPERLIPIDEMIA


Seúl, Corea del Sur
El tratamiento combinado de nebivolol más rosuvastatina es eficaz para reducir la presión arterial y los niveles de colesterol asociado con lipoproteínas de baja densidad y es seguro en pacientes con hipertensión arterial e hipercolesterolemia.

Drug Design, Development and Therapy 145005-5017

Autores:
Kim HY, Kim CH, Rhee MY

Institución/es participante/s en la investigación:
Korea University

Título original:
Efficacy and Safety of Nebivolol and Rosuvastatin Combination Treatment in Patients with Concomitant Hypertension and Hyperlipidemia

Título en castellano:
Eficacia y Seguridad del Tratamiento Combinado Nebivolol/ Rosuvastatina en Pacientes con Hipertensión e Hiperlipidemia Concomitantes

Extensión del  Resumen-SIIC en castellano:
2.8 páginas impresas en papel A4
Introducción
  Los factores de riesgo para enfermedad cardiovascular (ECV) suelen coexistir, como ocurre con la hipertensión arterial (HTA) y la hipercolesterolemia, cuya combinación tiene efectos deletéreos sobre los resultados cardiovasculares (CV). El tratamiento de ambas enfermedades demostró ser 4 veces más eficaz para reducir los eventos CV que tratar solo una de ellas.  La reducción de los niveles de colesterol asociado con lipoproteínas de baja densidad (LDLc) mediante estatinas es eficaz para la prevención primaria y secundaria de los eventos CV. Por otro lado, entre los fármacos antihipertensivos, los betabloqueantes (BB) no se recomiendan como agente inicial para el tratamiento de la HTA no complicada por observarse resultados inferiores en comparación con otros antihipertensivos. Los efectos adversos de los BB sobre el metabolismo de los lípidos y de la glucosa contrarrestan su efecto beneficioso de reducción de la presión arterial (PA). No obstante, el tratamiento con BB es considerado de primera línea para los pacientes hipertensos con enfermedad coronaria, insuficiencia cardíaca y fibrilación auricular. Por lo tanto, los BB y las estatinas suelen combinarse en pacientes con enfermedad hipertensiva e hipercolesterolemia. El nebivolol, a diferencia de otros BB, es un fármaco de tercera generación con un mejor perfil metabólico y propiedades vasodilatadoras mediadas por el óxido nítrico. Los autores realizaron el presente estudio para evaluar la eficacia de combinar nebivolol y rosuvastatina para el tratamiento de parámetros de PA y lípidos, así como su seguridad en pacientes con HTA e hiperlipidemia concomitantes.  

Pacientes y métodos
  El estudio fue aleatorizado, a doble ciego, de grupos paralelos, de fase III, e incluyó pacientes con HTA e hipercolesterolemia de 27 centros de Corea, entre septiembre de 2016 y septiembre de 2018. Los participantes comenzaron con modificación del estilo de vida (MEV) por > 4 semanas. La duración de la MEV fue > 6 semanas para los participantes tratados con fibratos. Durante este período se discontinuó la farmacoterapia hipolipemiante y antihipertensiva. Luego de 4 o 6 semanas de MEV, los pacientes que cumplieron los criterios de inclusión fueron asignados al azar a: grupo nebivolol (NBV)/rosuvastatina(RSV) (5 mg/día de nebivolol y 20 mg/día de rosuvastatina por 8 semanas), grupo RSV (20 mg/día de rosuvastatina por 8 semanas) y grupo NBV (5 mg/día de nebivolol por 8 semanas). Para el estudio a doble ciego, el placebo tenía igual apariencia que el fármaco en estudio. En cada visita, los pacientes debían tener 8 horas de ayuno y no estar medicados con los agentes farmacológicos en estudio; se les realizaba análisis de laboratorio y, luego de 5 minutos de reposo, se les tomaba la PA en posición sentada en 3 ocasiones, con intervalos de 2 minutos, y luego se realizaba un promedio. Las determinaciones de laboratorio comprendían colesterol total (CT), LDLc, colesterol asociado con lipoproteínas de alta densidad (HDLc), triglicéridos (TG), apolipoproteína (Apo) A1 y ApoB.  Los participantes tenían entre 20 y 79 años, y presentaban diagnóstico de HTA (PA sistólica [PAS] 140 a 179 mmHg y PA diastólica [PAD] < 109 mmHg o tratamiento para la HTA) e hipercolesterolemia (de acuerdo con la definición del NCEP-ATP III). Los criterios de exclusión comprendieron: LDLc > 250 mg/día, TG > 400 mg/dl o ambos; una diferencia en mediciones de PA repetidas de PAS > 20 mmHg o PAD > 10 mmHg; hipotensión ortostática sintomática; hipertensión secundaria; enfermedad cardíaca grave (insuficiencia cardíaca clase III-IV de la New York Heart Association [NYHA]); enfermedad valvular cardíaca clínicamente significativa; infarto de miocardio y angina inestable; bradicardia; bloqueo auriculoventricular de segundo o tercer grado; enfermedades autoinmunitarias no controladas; asma o broncoespasmo; diabetes mal controlada; enfermedad tiroidea mal controlada; enfermedad renal clínicamente significativa (creatinina sérica > 2 mg/dl) o enfermedad hepática significativa (nivel de transaminasas > 2 veces el límite superior normal); tratamiento antiinflamatorio crónico; antecedentes de miopatía o rabdomiólisis; niveles de creatina fosfoquinasa > 3 veces el límite superior normal; antecedentes de tumores malignos, incluidos leucemia y linfoma en los últimos 5 años; antecedentes de abuso de alcohol o drogas; embarazo y lactancia.  El criterio de valoración primario fue la modificación en la PAS luego de 8 semanas de tratamiento entre los grupos NBV/RSV y RSV, y el cambio porcentual del nivel de LDLc luego de 8 semanas de tratamiento entre los grupos NBV/RSV y NBV. Los criterios de valoración secundarios comprendieron los cambios en la PAS; los cambios porcentuales en los niveles de CT, TG y HDLc; las tasas de respuesta y control de la PA y logro de la meta de LDLc luego de 8 semanas de tratamiento. La tasa de control de la PA fue definida como el porcentaje de pacientes que alcanzaron un promedio de PAS < 140 mmHg y de PAD < 90 mmHg luego de 8 semanas. La tasa de respuesta de la PA fue definida como el porcentaje de pacientes que lograron una reducción de la PAS > 20 mmHg o de la PAD > 10 mmHg luego de 8 semanas. La meta de LDLc fue tomada de las guías NCEP-ATP III: para pacientes de riesgo CV alto < 100 mg/dl, riesgo CV moderado < 130 mg/dl y riesgo CV bajo <160 mg/dl.   

Resultados
  Un total de 282 pacientes fueron asignados al azar a uno de los 3 grupos de tratamiento. De ellos, 281 fueron incluidos en el grupo de análisis de seguridad (GAS) luego de excluir a un paciente que no tomó los fármacos en estudio, y 276 fueron incluidos en el grupo de análisis completo (GAC) para evaluar la eficacia, que incluyó todos los sujetos que ingirieron los fármacos al menos una vez luego de la aleatorización, con al menos una evaluación de eficacia. La edad promedio de los participantes fue 62.25 ± 9.56 años y la mayoría eran de sexo masculino (75.7%). Entre los 276 participantes del GAC, 29 fueron excluidos del grupo por protocolo (GPP) por violaciones del protocolo que podrían afectar los resultados de eficacia.  La diferencia en la reducción de la PA luego de 8 semanas fue mayor en el grupo NBV/RSV que en el grupo RSV, pero no difirió del grupo NBV. La diferencia en la reducción de la PAS luego de 8 semanas fue significativamente superior en el grupo NBV/RSV que en el grupo RSV (diferencia del promedio de cuadrados mínimos [PCM]: -5.89 mmHg), pero no difirió de la del grupo NBV (diferencia del PCM: 1.85 mmHg). La diferencia en la reducción de la PAD fue significativamente mayor en el grupo NBV/RSV que en el grupo RSV (diferencia del PCM: -5.99 mmHg) pero no difirió del grupo NBV (diferencia del PCM: 0.45 mmHg).  El porcentaje de control de la PA fue del 51.09% en el grupo NBV/RSV, del 29.67% en el grupo RSV y del 48.39% en el grupo NBV. El porcentaje de respuesta de la PA fue del 45.65%, del 24.18% y del 54.84%, en orden respectivo.  La reducción porcentual del nivel de LDLc luego de 8 semanas en el grupo NBV/RSV fue mayor que en el grupo NBV (diferencia del PCM: -47.76%), pero no difirió de la del grupo RSV (diferencia del PCM: 1.5%). Las reducciones porcentuales en los niveles de CT, TG, ApoB, ApoB/A1 y colesterol no asociado con HDL (no HDLc) fueron mayores en el grupo NBV/RSV que en el grupo NBV, pero no difirieron del grupo RSV. Los niveles de HDLc y ApoA1 aumentaron en el grupo NBV/RSV, pero esos aumentos fueron menores que en el grupo RSV (diferencia del PCM para elevación de HDLc: -6.88, y para elevación de ApoA1: -3.71). El porcentaje de logro de la meta de LDLc fue del 85.87% en el grupo NBV/RSV, del 92.31% en el grupo RSV y del 11.83% en el grupo NBV.  En el GAS (n = 281), la incidencia de efectos adversos relacionados con los fármacos en estudio fueron del 8.51% en el grupo NBV/RSV, del 7.45% en el grupo RSV y del 8.6% en el grupo NBV, pero no difirieron significativamente entre los grupos. En 2 casos se encontró bradicardia asintomática en el grupo NBV/RSV y 4 casos en el grupo NBV. La frecuencia cardíaca disminuyó significativamente en el grupo NBV/RSV (de 72.51 ± 9.25 latidos /min a 62.46 ± 8.38 latidos/min) y en el grupo NBV (de 73 ± 11.35 latidos/min a 63.13 ± 9.30 latidos/min), pero no se modificó en el grupo RSV. No se encontraron diferencias significativas en los niveles de glucemia en ayunas ni de hemoglobina glucosilada (HbA1c) en ninguno de los grupos analizados.   

Discusión
  Los autores señalan que este es el primer estudio prospectivo que demostró que la combinación NBV/RSV resulta eficaz y segura en pacientes con HTA e hipercolesterolemia, sin pérdida del efecto reductor de la PA o de los niveles de LDLc. La reducción de la PA con NBV/RSV no difirió de la del tratamiento solo con NBV, y la reducción de los valores de LDLc con NBV/RSV no difirió del tratamiento solo con RSV. El tratamiento con NBV, solo o combinado con RSV, redujo significativamente la frecuencia cardíaca. En pocos pacientes el tratamiento produjo bradicardia asintomática. Sin embargo, la incidencia global de efectos adversos no difirió entre los grupos.  La hipercolesterolemia y la HTA suelen coexistir y contribuyen con la ECV. Por tanto, ambas enfermedades deben controlarse en forma simultánea. En el presente estudio, la modificación porcentual del nivel de LDLc fue del 48.5%, y la tasa de logro del nivel de LDLc fue del 85.9% en el grupo NBV/RSV. Esto indica que el tratamiento de alta intensidad con estatinas puede mejorar más la tasa de control del LDLc en el mundo real, importante para prevenir las ECV.  Por otra parte, en este análisis, el tratamiento con NBV no afectó los efectos de la RSV en la reducción de los niveles de LDLc, ApoB o ApoB/A1. En contraste, el tratamiento con NBV redujo los niveles de HDLc y aumentó el nivel de TG. Los autores aclaran que en el presente estudio, dado que los niveles elevados de TG no se acompañaron de modificaciones en los de LDLc, ApoB y ApoB/A1, esto podría no asociarse con riesgo aumentado de ECV aterosclerótica y no contrarresta el efecto beneficioso de la RSV en la reducción del riesgo de ECV aterosclerótica.  En conclusión, esta investigación mostró que la eficacia y seguridad de la combinación de NBV/RSV para reducir la PA y los niveles de LDLc son comparables con los del tratamiento con dichos fármacos por separado, en pacientes con HTA e hipercolesterolemia. Los resultados del estudio indican que la combinación NBV/RSV podría usarse sin pérdida del efecto reductor de la PA y del nivel de LDLc de cada fármaco, y constituye una combinación aceptable para tratar y prevenir las ECV.
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