Conceptos Categóricos

PREVENCIÓN O TRATAMIENTO DE LA INFECCIÓN POR COVID-19 CON ALTAS DOSIS DE VITAMINA D

PREVENCIÓN O TRATAMIENTO DE LA INFECCIÓN POR COVID-19 CON ALTAS DOSIS DE VITAMINA D


La Plata, Argentina
Las múltiples estrategias terapéuticas para la pandemia por COVID-19 que se han implementado en los últimos meses comprenden antirretrovirales, corticoides e inmunomoduladores, entre otros fármacos. La vitamina D podría constituir otra alternativa terapéutica en la prevención y tratamiento de esta infección.

Clìnica e investigaciòn en arteriosclerosis 1-12

Autores:
Manzur JM, Tajer C, Manucha W

Institución/es participante/s en la investigación:
Centro de Endocrinología y Osteoporosis

Título original:
El Suplemento con Altas Dosis de Vitamina D podría Representar una Alternativa Promisoria para Prevenir o tratar la Infección por COVID-19

Título en castellano:
El Suplemento con Altas Dosis de Vitamina D Podría Representar una Alternativa Promisoria para Prevenir o Tratar la Infección por COVID-19

Extensión del  Resumen-SIIC en castellano:
2.79 páginas impresas en papel A4
Introducción 
Las múltiples estrategias terapéuticas para la pandemia de la enfermedad por coronavirus 2019 (COVID-19) que se han implementado en los últimos meses comprenden fármacos antirretrovirales, corticoides e inmunomoduladores, entre otros. Algunos de estos se basaron en datos científicos, mientras que otros fueron empíricos. Estos últimos se explican por la urgencia de los acontecimientos y por la falta de pruebas clínicas y farmacológicas para el tratamiento de esta infección. Los autores aclaran que el empirismo enfatiza el papel de la experiencia y, por tanto, contribuye, a la larga, al rigor de las pruebas médicas o la medicina basada en la evidencia. Dicho esto, comentan que hasta la redacción del presente trabajo no hay pruebas suficientes que avalen los beneficios de administrar dosis altas de vitamina D a la población o a los pacientes expuestos al corinavirus 2 del síndrome respiratorio agudo grave (SARS-CoV-2, por su sigla en inglés). Los receptores de vitamina D (RVD) se encontraban en organismos primitivos que carecían de un sistema dérmico que pudiera sintetizar su ligando específico, la vitamina D. Estos organismos carecían también de aparatos osteoarticular y cardiovascular, así como de riñones y pulmones. Aparentemente, su propósito sería formar parte de un complejo sistema de defensa. Los RVD fueron descriptos en un principio en el citoplasma celular, pero luego se los halló en algunos orgánulos celulares, como las mitocondrias. Esta localización reforzó el concepto de los efectos no genómicos de la vitamina D, más aún si se tiene en cuenta que sus acciones más conocidas, tanto genómicas como no genómicas, derivan de la interacción hormona-receptor a nivel citoplasmático. Esta unión conforma un complejo factor de transcripción que, al traslocarse al núcleo de la célula, modula múltiples genes implicados en el metabolismo fosfocálcico. También se han descripto otras acciones pleiotrópicas de la vitamina D, como inhibición de la proliferación de células cancerosas, efectos sobre la secreción hormonal e inhibición de la proliferación de linfocitos T y modulación de ciertas citoquinas. Se ha demostrado que la vitamina D y sus metabolitos participan en la regulación de respuestas inmunitarias innatas y adaptativas. Por esto, su déficit se asocia con infecciones y alergias. Teniendo en cuenta entonces las elucubraciones sobre los antecedentes evolutivos, estas sustentan la idea de un papel primario en la defensa celular y tisular por medio de mecanismos inmunológicos y la regulación de procesos inflamatorios. La vitamina D, además, modula las vías de señalización del sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA), que no solo interviene en la regulación del medio interno y la hemodinamia en organismos superiores, sino que también funciona como un complejo sistema proinflamatorio. No resulta casual entonces que la mayoría de las células de los mamíferos expresan tanto RVD como receptores y enzimas del SRAA. Ambos parecen representar dos caras de la misma moneda para mantener un equilibrio en la defensa celular, al ser mediadores de procesos antiinflamatorios y proinflamatorios. Además de la presencia del RVD en casi todas las células del organismo, también se ha demostrado la presencia de la enzima 1-alfa-hidroxilasa, lo que sugiere cierta independencia entre los niveles circulantes e intracelulares de vitamina D. Los autores resaltan que esto dificulta la comprensión sobre el valor diagnóstico y pronóstico de las determinaciones de vitamina D circulante y sus repercusiones en enfermedades como el cáncer, la esclerosis múltiple y la preeclampsia, entre otras.  

Acciones de la vitamina D relacionadas con la inflamación, la respuesta inmunitaria y la lesión de órganos blanco
Funciones antiinfecciosas e inmunomoduladoras Los mecanismos por los cuales la vitamina D puede disminuir el riesgo de infecciones comprenden efectos sobre la integridad de una barrera física, así como la inmunidad innata celular y la adaptativa. El efecto de barrera se asocia con la estimulación de genes que codifican proteínas relacionadas con dicha integridad y las uniones celulares como la ocludina (uniones estrechas), la conexina 43 (uniones gap) y la cadherina E (uniones adherentes). Los autores aclaran que los virus suelen alterar la integridad de estas barreras, lo que incrementa su grado de infectividad. Por otro lado, con respecto al sistema inmunitario, las células que intervienen en la defensa, como monocitos, macrófagos, células dendríticas y linfocitos T y B, expresan RVD y enzimas para la síntesis de vitamina D. El estímulo que ejerce la vitamina D sobre la inmunidad innata celular comprende la inducción de péptidos antimicrobianos, como la catelicidina y la beta-2-defensina. La primera altera las membranas y actúa sobre bacterias, virus y hongos, y contribuye con la disminución de la denominada “tormenta de citoquinas” que ocurre en infecciones virales graves como las descriptas para la COVID-19. Esto se debe a la inhibición de la síntesis de citoquinas proinflamatorias de células T helper tipo 1 (Th1), como el factor de necrosis tumoral alfa (TNF-alfa) y el interferón gamma (IFN-gamma). Las células epiteliales sintetizan el péptido beta-2-defensina que posee una potente acción antimicrobiana contra bacterias gramnegativas y Candida. Esto permite postular que la beta-2 defensina podría contribuir con la reducción de la frecuencia de infecciones, tanto de la piel como a nivel pulmonar. La acción de la vitamina D sobre la inmunidad adaptativa se lleva a cabo mediante la inhibición de las respuestas mediadas por linfocitos Th1, con la reducción de la síntesis de citoquinas proinflamatorias, como la interleuquina 2 (IL-2) y el IFN-gamma. También estimula la síntesis de citoquinas antiinflamatorias por los linfocitos Th2, colaborando con la inhibición de Th1 y la inducción de linfocitos T reguladores. Múltiples estudios señalan que las personas que padecen enfermedades crónicas suelen tener menores niveles de vitamina D, en comparación con las personas sanas. Se ha discutido si el déficit es causa o consecuencia de estas afecciones. Asimismo, se ha publicado la relación inversa entre el estado de vitamina D y diversas infecciones virales, como dengue, hepatitis, herpes virus, influenza, virus sincicial respiratorio, rotavirus, infecciones respiratorias altas, infecciones entéricas y urinarias, neumonía, otitis media, vaginitis, sepsis y virus de la deficiencia humana (VIH).  

Vitamina D e infecciones virales
Influenza estacional. En 2018 se revisó el papel de la vitamina D y como resultados de estudios de suplementación contra placebo, se pudieron establecer resultados positivos. Un estudio mostró que las personas con niveles de vitamina D > 60 ng/ml presentaron 43% menor riesgo de influenza frente a aquellos con valores inferiores a 20 ng/ml.  Infecciones por coronavirus.Los bajos niveles de vitamina D podrían favorecer la secreción de IFN-gamma, responsable, en última instancia, del daño en la fase tardía de la infección por SARS-CoV-2. La tormenta de citoquinas favorecida por el déficit de vitamina D complica aún más las infecciones virales, incluida la COVID-19, en que se producen verdaderos estallidos de citoquinas Th2 (IL-4 e IL-10). Asimismo, parece ser que la vitamina D interfiere de manera transitoria con las vías de señalización intercelular viral, lo que provoca un efecto modulador en la transcripción del gen viral. Acciones antiinflamatorias y antioxidantes de la vitamina D a nivel pulmonar La forma activa de la vitamina D –1,25-dihihidroxivitamina D (o calcitriol)– se sintetiza en las células epiteliales pulmonares que expresan la enzima 1-alfa-hidroxilasa. El calcitriol inhibe la síntesis de muchas citoquinas en las células del músculo liso bronquial, incluido el factor de crecimiento derivado de plaquetas, RANTES (regulador en la activación de células T normales expresadas y secretadas) y metaloproteinasas de la matriz, lo que conduce a la disminución de la proliferación e inflamación en dicas células. La vitamina D estimula la síntesis de IL-10, inhibe la activación de células dendríticas y estimula la expresión de catelicidina y otras moléculas antiinfecciosas. En la actualidad, con el enfoque central en la inflamación pulmonar causada por la COVID-19, el estudio TILDA señala que el aporte suplementario adecuado con vitamina D en personas de mayor edad, podría ser beneficioso, ya que inhibe a la proteína Skp2, que desempeña un papel central en el mecanismo de replicación del SARS-CoV-2.

Vitamina D, COVID-19 y SRAA
La hipertensión arterial constituye un factor de riesgo de complicaciones y mortalidad en pacientes con infección por COVID-19. Los fármacos que bloquean el SRAA aumentan los niveles de la enzima convertidora de angiotensina 2 (ECA2), que es el receptor de los coronavirus, al que se unen para ingresar a las células. Hasta la fecha no hay datos que demuestren una relación causal entre el aumento de ECA2 y el incremento de la mortalidad por COVID-19. En contraste, existen pruebas de que los niveles elevados de ECA2 a nivel pulmonar son relevantes en la defensa contra las infecciones virales, ya que disminuye la liberación masiva de citoquinas y el consecuente infiltrado inflamatorio que conduce a las complicaciones respiratorias graves. Asimismo, la administración de vitamina D atenúa la actividad del SRAA a nivel circulante, pero más a nivel tisular e intracelular. De esta forma, la vitamina D bloquearía la cascada inflamatoria por disminución de la actividad del SRAA. La vitamina D reduce la actividad de ECA y aumenta la actividad de ECA2, con un efecto protector a nivel pulmonar. Un estudio observacional mostró que niveles de 38 ng/ml de vitamina D resultan apropiados para reducir el riesgo de infecciones respiratorias virales. Algunos autores sugieren mantener un nivel de vitamina D de por lo menos, 30 ng/ml o, incluso, en un intervalo entre 40 y 60 ng/ml para reducir los procesos infecciosos. Una posible dosis para obtener rápidos incrementos en los niveles plasmáticos de vitamina D podría oscilar entre 5000 y 10 000 UI/día o bien 50 000 a 100 000 UI/semana. Los autores concluyen que el propósito de compartir este concepto es llamar a la reflexión crítica que permita contribuir a emprender diseños clínicos para validar esta hipótesis, en beneficio de la salud pública en tiempos de esta emergencia por COVID-19.
ua40317