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DELECIÓN MAYOR EN EL GENOMA DE SARS-COV-2, GRAVEDAD DE LA INFECCIÓN Y RESPUESTA INFLAMATORIA

Resúmenes amplios

DELECIÓN MAYOR EN EL GENOMA DE SARS-COV-2, GRAVEDAD DE LA INFECCIÓN Y RESPUESTA INFLAMATORIA

La deleción de 382 nucleótidos en el genoma de SARS-CoV-2 parece asociarse con infección más leve. Los efectos clínicos de las deleciones en la secuencia open reading frame (ORF) podrían ser relevantes para la creación de tratamientos y vacunas.

The Lancet 396(10251):603-611

Autores:
Ng LFP

Institución/es participante/s en la investigación:
Agency for Science, Technology and Research

Título original:
Effects of a Major Deletion in the SARS-CoV-2 Genome on the Severity of Infection and the Inflammatory Response: an Observational Cohort Study

Título en castellano:
Efectos de una Deleción Mayor en el Genoma de SARS-CoV-2 sobre la Gravedad de la Infección y la Respuesta Inflamatoria: Estudio Observacional de Cohorte

Extensión del  Resumen-SIIC en castellano:
2.05 páginas impresas en papel A4
Introducción
Desde la aparición del coronavirus 2 del síndrome respiratorio agudo grave (Severe Acute Respiratory Syndrome [SARS]-CoV-2) se han intensificado los esfuerzos para conocer la diversidad genética del virus e identificar posibles variantes con ventajas selectivas. Las variaciones de interés consisten en cambios en los blancos inmunológicos, como las variaciones de la glucoproteína de la espiga, cambios en los sitios de unión a sondas específicas, asociados con posible reducción de la sensibilidad de las pruebas diagnósticas, y variaciones genéticas que podrían afectar la transmisión y la virulencia. En un grupo de casos de Singapur se detectó una variante de SARS-CoV-2 con deleción de 382 nucleótidos (Δ382). Esta deleción se asocia con amputación de la secuencia open reading frame (ORF) 7b y con la eliminación de la secuencia reguladora de la transcripción de ORF8; el resultado final es la eliminación de la transcripción de ORF8. Esta variante se transmitió de manera exitosa a principios de la epidemia de SARS-CoV-2, pero no se detectó después de marzo de 2020. Una variante idéntica Δ382 se detectó en febrero de 2020 en un viajante que volvía de Wuhan a Taiwán. Otras variantes genéticas de SARS-CoV-2 con diferentes deleciones en ORF8 se describieron en pacientes de Bangladesh, Australia y España. En la infección grave por SARS-CoV, el virus responsable de la epidemia de SARS entre 2002 y 2003 presentó una deleción de 29 nucleótidos (Δ29) en ORF8 poco después de la transmisión zoonótica en 2002; posteriormente se refirieron deleciones más amplias de 82 y 415 nucleótidos en la misma región genómica. Los efectos de estas deleciones sobre la evolución clínica en la epidemia de SARS no se conocen, pero los estudios in vitro sugirieron que la variante Δ29 de SARS-CoV se replica menos eficientemente que el virus natural, de modo que podría asociarse con enfermedad clínica más leve. La función biológica de la proteína ORF8 en SARS-CoV-2 no se conoce; un trabajo reciente sugirió que ORF8 interviene en la evasión del sistema inmunológico, al inducir una menor expresión de moléculas del sistema mayor de histocompatibilidad MHC-I. En un análisis previo se identificaron 47 proteínas humanas, esencialmente vinculadas con el metabolismo de las glucoproteínas, que interactúan con ORF8; 15 de ellas representan blancos farmacológicos. En el presente estudio se comparó la evolución clínica y las respuestas inmunológicas de pacientes con SARS-CoV-2 natural y de SARS-CoV-2 Δ382.

Pacientes y métodos
De manera retrospectiva se identificaron pacientes en los cuales se analizó la presencia de infección por SARS-CoV-2 Δ382, en el estudio PROTECT, de diseño observacional prospectivo realizado en 7 hospitales públicos de Singapur. Para el estudio se reclutaron todos los enfermos internados en uno de los centros participantes con infección confirmada por SARS-CoV-2. La investigación epidemiológica se implementó en el contexto del Infectious Diseases Act. Se revisaron los registros electrónicos de los pacientes; los datos se recogieron con un formulario estandarizado, adaptado del International Severe Acute Respiratory and Emerging Infection Consortium. Durante la internación y luego del alta se tomaron muestras de sangre y respiratorias. Los pacientes con hipoxia grave (fracción inspirada de oxígeno de 40% o más alta) fueron internados en unidades de cuidados intensivos (UCI) y recibieron oxígeno a flujo alto por cánula nasal o asistencia ventilatoria mecánica. En ausencia de síntomas y de dos muestras negativas de hisopado nasofaríngeo por reacción en cadena de la polimerasa por transcripción inversa (PCR por su sigla en inglés), los enfermos interrumpieron el aislamiento. Mediante PCR con sondas específicas se detectó la deleción del nucleótido 382 en el genoma de SARS-CoV-2. Se midieron los niveles de mediadores inmunológicos específicos en las primeras muestras de plasma, obtenidas de pacientes con COVID-19 durante la internación. Las redes de interacción proteína-proteína de estos mediadores inflamatorios y proteínas del huésped que son blanco de ORF8 de SARS-CoV-2 se conocieron con el sistema Search Tool for the Retrieval of Interacting Genes/Proteins (STRING). Se realizó una investigación meticulosa epidemiológica para cada caso. El criterio principal de valoración, analizado con modelos de regresión logística, fue el porcentaje de pacientes que presentaron COVID-19 grave, es decir con hipoxia que motivó el aporte de oxígeno.

Resultados
Entre 22 de enero y 21 de marzo de 2020, en 278 enfermos con infección confirmada por SARS-CoV-2 se evaluó la deleción 382 en el genoma viral; 131 pacientes fueron incluidos en el estudio (92 de ellos [70%] con infección por virus salvaje, 10 [8%] con infección mixta y 29 [22%] con infección por la variante Δ382 de SARS-CoV-2). La aparición de hipoxia con necesidad de tratamiento con oxígeno fue menos frecuente en los pacientes con infección por SARS-CoV-2 Δ382 (n: 29; 0%), en comparación con los enfermos con infección por SARS-CoV-2 natural o salvaje (n: 26; 28%), con una diferencia absoluta de 28% (intervalo de confianza del 95% [IC 95%]: 14 a 28). Luego de considerar la edad y la presencia de comorbilidades, la infección exclusiva por la variante Δ382 se asoció con probabilidades más bajas de hipoxia grave con necesidad de tratamiento con oxígeno (odds ratio ajustado de 0.07; IC 95%: 0.0 a 0.48), en comparación con la infección por virus salvaje únicamente.

Conclusión
La infección por la variante SARS-CoV-2 Δ 382 (con deleción de 382 nucleótidos) parece asociarse con enfermedad más leve, con reducción de la necesidad de tratamiento con oxígeno. Los efectos clínicos de las deleciones en ORF8 podrían ser relevantes para la creación de tratamientos y vacunas.  
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