Conceptos Categóricos

VACUNA DE ARNM-1273 CONTRA SARS-COV-2 EN PRIMATES NO HUMANOS

VACUNA DE ARNM-1273 CONTRA SARS-COV-2 EN PRIMATES NO HUMANOS


Bethesda, EE.UU.
La vacunación de primates no humanos con la vacuna de ARN mensajero 1273 se asocia con una fuerte inducción de anticuerpos neutralizantes contra SARS-CoV-2 y con protección de las vías aéreas superiores e inferiores; la vacuna no induce anormalidades histopatológicas en los pulmones.

New England Journal of Medicine 1-12

Autores:
Graham BS

Institución/es participante/s en la investigación:
National Institutes of Health

Título original:
Evaluation of the mRNA-1273 Vaccine against SARS-CoV-2 in Nonhuman Primates

Título en castellano:
Evaluación de la Vacuna de ARNm-1273 contra SARS-CoV-2 en Primates No Humanos

Extensión del  Resumen-SIIC en castellano:
2.17 páginas impresas en papel A4
Introducción
El coronavirus 2 del síndrome respiratorio agudo grave (Severe Acute Respiratory Syndrome [SARS]-CoV-2) es el agente causal de la enfermedad por coronavirus 2019 (COVID-19 por su sigla en inglés), declarada pandemia. La creación de una vacuna segura, eficaz y de fácil producción es, por lo tanto, una prioridad en salud pública. La mayoría de las vacunas candidatas tiene por finalidad inducir la síntesis de anticuerpos contra la proteína trimérica espiculada (S) de SARS-CoV-2, una proteína de fusión de clase I que facilita la unión del virus al receptor celular – enzima convertidora de angiotensina 2 (ECA2) – y que desencadena la fusión del virus a la membrana celular. Actualmente se investigan diversas estrategias y productos dirigidos contra la proteína S de SARS-CoV-2, incluidas las vacunas con ARN y ADN, las vacunas adenovirales con replicación defectuosa en simios y humanos, las vacunas con SARS-CoV-2 inactivado y las vacunas con subunidades proteicas. Cuando se analizan la inmunogenicidad y la protección conferida por vacunas contra SARS-CoV-2 en modelos animales preclínicos, los primates no humanos ofrecen ventajas particulares para el traslado de los resultados a la clínica. Los primates no humanos tienen  mayor similitud con los seres humanos, en comparación con los roedores, en las respuestas inmunitarias innatas y las respuestas adquiridas de linfocitos T y linfocitos B; además, permiten los estudios de dosis de vacunas clínicamente relevantes. Estudios recientes mostraron que SARS-CoV-2 induce una enfermedad similar a COVID-19 en primates no humanos. Luego de la infección, en estos modelos se observa replicación viral transitoria en las vías aéreas inferiores y superiores e inflamación pulmonar leve que remite en el transcurso de 14 días. Por lo tanto, estos modelos son especialmente útiles para determinar la protección conferida por vacunas contra la replicación viral temprana. El uso de ARN mensajero (ARNm) que codifica para el inmunógeno modificado, representa un abordaje alentador para la vacunación contra COVID-19, ya que se fabrica rápidamente. Numerosos estudios clínicos, incluido un ensayo de fase 1 con la vacuna ARNm-1273 contra SARS-CoV-2, confirmaron la seguridad y la inmunogenicidad de las vacunas de ARNm que codifican para antígenos virales. Un estudio con ratones mostró que la administración de una dosis baja de vacuna de ARNm-1273 se asocia con fuerte respuesta de anticuerpos neutralizantes y con protección importante contra SARS-CoV-2; por lo tanto, la vacuna podría evitar o reducir la infección de las vías respiratorias superiores e inferiores en primates no humanos. El presente estudio realizado con este modelo tuvo por objetivo determinar los efectos de la vacuna ARNm-1273.

Métodos
Se sintetizó una vacuna de ARNm de secuencia óptima que codifica la proteína de la espiga 2P en su forma estabilizada previa a la fusión; el ARNm se encapsuló en nanopartículas lipídicas por método de nanoprecipitación. Los estudios se efectuaron con macacos Rhesus machos y hembras de 3 a 6 años. Los animales fueron inmunizados por vía intramuscular con dos dosis de vacuna de ARNm-1273 (10 y 100 µg), en la semana 0 y 4 semanas más tarde; los animales del grupo control fueron vacunados con placebo. En la semana 8, es decir un mes después de la segunda dosis, todos los animales fueron expuestos a una dosis total viral de 7.6 x 105 unidades formadoras de colonias (UFC) de SARS-CoV-2, por vía intratraqueal. Se analizaron las respuestas de anticuerpos y de linfocitos T, en el contexto del desafío con SARS-CoV-2 en el tracto respiratorio superior e inferior. La replicación viral activa y los genomas virales se detectaron en lavado broncoalveolar (LBA) y muestras de hisopado nasal por medio de prueba en reacción de cadena de la polimerasa (PCR por su sigla en inglés), análisis histopatológico y cuantificación viral en muestras de tejido pulmonar.

Resultados
La aplicación de la vacuna ARNm-1273 se asoció con títulos de anticuerpos superiores a los que se detectan en el suero de pacientes convalecientes, con título promedio geométrico de 501 en el grupo de vacunación con 10 µg y de 3481 en el grupo que recibió la dosis más alta, de 100 µg. La inmunización también indujo respuesta de linfocitos T CD4+ con fenotipo colaborador (helper [h]) 1 y respuestas bajas o no detectables de linfocitos Th2 y de linfocitos T CD8+. Dos días después del desafío con virus no se comprobó replicación viral en LBA, en 7 de 8 animales en los dos grupos activos. No se detectó replicación viral en mucosa nasal en ninguno de los 8 animales inmunizados con 100 µg de vacuna, hacia el segundo día después del desafío. En los animales de los dos grupos activos no se observó inflamación o sólo se encontró inflamación pulmonar leve.

Conclusiones
Estudios previos en primates no humanos inmunizados, la vacuna ChAdOx1 nCoV-19,  que consiste en un vector de adenovirus de simio con replicación deficiente, y la vacuna de ADN evitaron la replicación del virus en las vías respiratorias inferiores y los cambios citopáticos pulmonares, luego de la infección por SARS-CoV-2. Sin embargo, estos estudios no mostraron reducción de la replicación viral en tejido nasal, de modo que los efectos de estas vacunas sobre la transmisión del virus no se conocen. En cambio, en el presente estudio se demostró la prevención precoz de la replicación viral en las vías aéreas superiores e inferiores, luego del desafío con dosis altas de virus (alrededor de 8 x 105 UFC). Este efecto es fundamental para garantizar la prevención de la enfermedad y la transmisión del virus. La vacuna de RANm-1273 generó una fuerte respuesta de anticuerpos específicos contra la proteína S y actividad neutralizante, confirmada en diversos ensayos serológicos. La intensidad de la respuesta fue mucho mayor, respecto de la referida previamente con vacunas de virus inactivado, vacunas de ADN y vacunas con adenovirus vectorial, todas ellas asociadas únicamente con protección de las vías aéreas inferiores, después del desafío con dosis variables de SARS-CoV-2. La mayor preocupación con esta vacuna tiene que ver con el riesgo de aumento de la enfermedad pulmonar asociado con la vacuna (vaccine-associated enhanced respiratory disease [VAERD]), un fenómeno vinculado con la síntesis de anticuerpos no neutralizantes que forman complejos inmunes e inducen la activación de complemento, respuestas Th2 y complicaciones inmunes en tejido pulmonar. Sin embargo, en el presente estudio se demostró una fuerte respuesta Th1, respuesta Th2 ausente o mínima y ausencia de cambios histopatológicos pulmonares.
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