ANÁLISIS Y EVALUACIÓN DE LAS GONADOTROFINAS RECOMBINANTES

Barcelona, España Durante las últimas décadas, los avances tecnológicos se asociaron con mejoras en los preparados de las gonadotrofinas disponibles. En el presente estudio se realizó una evaluación sobre las gonadotrofinas recombinantes, enfatizando en sus ventajas frente a las otras formulaciones y en sus potenciales aplicaciones terapéuticas.

Progresos de Obstetricia y Ginecología 42(90):1-16

Autores:
Balasch J

Institución/es participante/s en la investigación:
Hospital Clínic

Título original:
Inducción de la Ovulación: Hormonas Recombinantes

Título en castellano:
Inducción de la Ovulación: Hormonas Recombinantes

Extensión del  Resumen-SIIC en castellano:
2.89 páginas impresas en papel A4

ReSIIC editado en:  Medicina Farmacéutica  Medicina Reproductiva  Endocrinología y Metabolismo  Farmacología  Obstetricia y Ginecología

Introducción 
En el tratamiento de la pareja estéril, la estimulación del folículo ovárico y la inducción de la ovulación son las estrategias terapéuticas más ampliamente difundidas. Las gonadotrofinas recombinantes son fármacos recientemente desarrollados para el tratamiento de estos pacientes, las cuales se obtienen mediante técnicas de ingeniería genética que permiten producir agentes con un elevado grado de pureza y una actividad sumamente específica. El objetivo del presente trabajo fue evaluar las aplicaciones clínicas de la hormona foliculoestimulante recombinante (rFSH), de la hormona luteinizante recombinante (rLH) y de la gonadotrofina coriónica humana recombinante (rHCG), en el tratamiento de la anovulación en mujeres con hipogonadismo­ hipogonadotrófico, en la inducción de la ovulación en las pacientes del grupo II de la OMS y en la inducción del desarrollo folicular múltiple para reproducción asistida. 

Características básicas de las hormonas glucoproteicas
Las 4 principales hormonas glucoproteicas son la hormona foliculoestimulante (FSH), la hormona luteinizante (LH), la gonadotrofina coriónica humana (HCG) y la hormona estimulante de la tiroides (TSH). Estas hormonas se encuentran constituidas por dos subunidades, unidas por enlaces no covalentes, y denominadas cadena alfa y cadena beta. La cadena alfa se encuentra compuesta por la misma secuencia de aminoácidos en todos los miembros de la familia y es específica de la especie. Por otro lado, la cadena beta presenta una estructura única en cada hormona y es la encargada de aportar la especificidad biológica. A pesar de lo mencionado, es posible encontrar una elevada homología en la cadena beta de las distintas hormonas glucoprotéicas, lo que explica la capacidad de la LH y de la HCG de unirse al mismo receptor; sin embargo, las diferencias en el grado de glucosilación se asocian con carga electroforética, peso molecular, bioactividad y vida media distintos que presenta cada una de estas hormonas. Actualmente, se conoce que las isoformas de las gonadotrofinas con mayor carga de ácido siálico presentan una vida media más prolongada; no obstante, su afinidad por los receptores es menor. En las mujeres jóvenes, por ejemplo, es posible encontrar glucoformas de FSH y LH más básicas, situación que varía con la edad, el estado menopáusico y la etapa del ciclo menstrual, lo que sugiere que el perfil de isoformas se encuentra bajo control endocrino.

rFSH
La folitropina alfa y la folitropina beta son dos preparados de rFSH disponibles. Estructuralmente son idénticas a la FSH nativa, por lo tanto, se conforman por una cadena alfa, una cadena beta y un núcleo proteico. Dependiendo de las condiciones de cultivo empleadas y de las enzimas glucosilantes presentes durante la síntesis de la hormona, la composición de carbohidratos de la molécula resultante podría variar. Así, el patrón de isoformas de FSH en la folitropina beta es discretamente más ácido que el de la folitropina alfa. Si el contenido de ácido siálico determinara la vida media in vivo y si la actividad biológica dependiera de ello, se podría plantear que los preparados con una mayor proporción de isoformas ácidas presentarían mayor potencia. No obstante, la situación no es tan sencilla por diversos motivos. Por un lado, si bien la vida media puede contribuir a determinar la biopotencia global de la hormona, éste no es el único factor relevante. Las formas menos ácidas, a pesar de tener una vida media más corta, tienen una mayor actividad y afinidad a nivel del receptor, por lo que pueden ser más potentes que las formas de más larga duración. Por otro lado, las mujeres jóvenes en edad reproductiva presentan un predominio de formas básicas; aún así, desarrollan más folículos maduros en un menor período de tiempo y con una menor dosis estimulatoria de gonadotrofinas, en comparación con mujeres de mayor edad. Por último, si la mayor carga ácida se asociara directamente con mayor potencia, la FSH urinaria altamente purificada, la cual presenta un menor pH, debería ser entonces la más potente, y diversos estudios al respecto indican lo contrario. De acuerdo con lo mencionado, es claro que no es posible establecer una relación sencilla entre la acidez relativa, la vida media y la actividad biológica de la molécula de gonadotrofina in vivo.   Aplicaciones clínicas de la rFSH  Si bien la FSH es el único factor necesario para inducir el crecimiento folicular, según demostraron diversos estudios, para lograr una madurez folicular completa es necesaria la presencia de LH. También esta última colabora con la producción de estradiol y la obtención de un endometrio adecuado para la implantación. La administración de rFSH o de FSH de origen urinario para inducir la ovulación en pacientes del grupo II de la OMS, genera tasas de embarazos similares, que oscila entre 20% y 33% de gestaciones por ciclo tratado. Sin embargo, la rFSH es más eficaz que la FSH urinaria para la inducción de la ovulación en este tipo de pacientes, ya que se asocia con menor duración de tratamiento, menor dosis total de FSH empleada y menor dosis umbral media de FSH, según demostraron dos estudios recientes. Es posible plantear diversas hipótesis en lo que respecta a la mayor bioactividad de la rFSH; sin embargo, no existe una explicación definitiva. En pacientes sometidas a fertilización in vitro (FIV) sin desensibilización hipofisaria, existen niveles normales de LH endógena. En este contexto, la rFSH fue eficaz en la estimulación polifolicular. Actualmente, se encuentra ampliamente difundida la supresión hipofisaria mediante análogos de hormona liberadora de gonadotrofinas (GnRH) en los ciclos de FIV, generando hipogonadismo hipogonadotrófico endógeno. En estas mujeres, la rFSH también demostró ser más eficaz que la FSH urinaria, ya que con una menor dosis total de gonadotrofina y menos días de tratamiento, la respuesta ovárica en términos de desarrollo folicular, niveles de estradiol y número de ovocitos obtenidos fue significativamente superior. Un estudio reciente demostró que las pacientes en las que se alcanza una profunda depresión de los niveles plasmáticos de LH a mitad de la fase de estimulación folicular con FSH pura y buserelina, tienen un desarrollo polifolicular normal, pero las cifras de estradiol absolutas y por cada folículo desarrollado, el número de ovocitos obtenidos, la tasa de fertilización y el número de embriones conseguidos son inferiores a los logrados en las mujeres con niveles mayores de LH.

rLH 
Los primeros estudios con LH se realizaron en primates no humanos con el objetivo de valorar y comparar la LH hipofisaria, la urinaria y la recombinante. Esta última se encuentra disponible para la práctica de ensayos clínicos desde el año 1993. La adición de rLH a la rFSH normaliza la capacidad de secreción esteroidea ovárica y, además, acorta significativamente los días de tratamiento necesarios para lograr el desarrollo y la maduración folicular. Un estudio reciente evaluó a 38 pacientes con hipogonadismo hipogonadotrófico tratadas con una dosis fija de 150 UI de rFSH y aleatorizadas para recibir 0 UI, 25 UI, 75 UI o 225 UI de rLH. En este trabajo se demostró, en primer lugar, que la rLH promueve la secreción ovárica de androstendiona y de estradiol por los folículos en crecimiento; en segunda instancia, que la rLH aumenta la sensibilidad ovárica a la FSH; en tercer lugar, que la rLH aumentó la capacidad de luteinización de los folículos tras la administración de HCG; cuarto, que la administración diaria de 75 UI de rLH fue eficaz para promover un desarrollo folicular óptimo; quinto, que aunque la dosis diaria de 75 UI de rLH fue suficiente para promover el desarrollo folicular en la mayoría de las pacientes del grupo I de la OMS, aunque los niveles séricos de LH permanecieron por debajo de los límites de cuantificación del ensayo; sexto, que los resultados clínicos de este estudio son similares a los obtenidos con HMG o con infusión pulsátil de GnRH, en términos de tasas de ovulación y de embarazo por ciclo de tratamiento en este tipo de pacientes  En las mujeres sometidas a FIV bajo supresión hipofisaria con análogos de la GnRH, la rLH podría apoyar el crecimiento y desarrollo folicular asociado con la rFSH, principalmente en las pacientes en las que el grado de desensibilización hipofisaria es tan intenso que los niveles de LH endógena bioactiva residuales son insuficientes para lograr un desarrollo folicular múltiple y una esteroidogénesis adecuada. Las pacientes con síndrome de hiperestimulación ovárica grave presentan hipotensión arterial, aumento del gasto cardíaco y disminución de las resistencias vasculares periféricas. Esta situación hemodinámica es un fenómeno habitual en mujeres sometidas a hiperestimulación ovárica controlada para FIV. En este contexto, la inyección de la dosis ovulatoria de HCG parece cumplir un papel clave, por un lado, porque todas las pacientes se encontraron asintomáticas a lo largo del ciclo de FIV, pero presentaron la disfunción circulatoria siete días después de la administración de la HCG; en segundo lugar, porque la disfunción circulatoria tras la inyección de HCG apareció precisamente en el momento en que suelen surgir las manifestaciones clínicas del síndrome de hiperestimulación ovárica grave. Actualmente, se conoce que la HCG tiene una vida media más larga que la LH, posee un efecto más prolongado sobre los folículos en diferentes estadios madurativos, sus acciones biológicas pueden no ser idénticas a las de la LH y se asocia con un estímulo suprafisiológico cuando se compara con la rLH para la inducción de la ovulación en animales de experimentación. Dado el contexto descrito, es posible que la disfunción circulatoria observada en las pacientes sometidas a FIV pueda evitarse si en vez de HCG se administra rLH para inducir la maduración de los ovocitos.

HCG recombinante 
La HCG recombinante (rHCG) se administró a varones y mujeres voluntarios para evaluar sus características farmacocinéticas. Se demostró que éstas son similares a las de la HCG urinaria, sin que se manifestaran diferencias entre la administración intravenosa, intramuscular o subcutánea. Actualmente, la administración de rHCG se está evaluando tanto en pacientes sometidas a técnicas de FIV como en la inducción de la ovulación en mujeres anovulatoria del grupo II de la OMS. Una potencial aplicación clínica específica de la rHCG sería en las pacientes que presentan el denominado “síndrome del folículo vacío”, una entidad en la que, si bien su etiopatogenia no está clara, se acepta que en la mayoría de las ocasiones se debe a una anomalía de la actividad biológica in vivo de algunos lotes comerciales de HCG de origen urinario. El elevado grado de pureza, la bioactividad altamente específica y la homogeneidad lote a lote que implica el proceso de obtención de las hormonas recombinantes mediante las técnicas de ingeniería genética, podrían evitar ese síndrome si se empleara rHCG en vez de la urinaria.