Resúmenes amplios

CIRCUITOS NEOCORTICALES RELACIONADOS CON MALFORMACIONES EN LAS CONVULSIONES FOCALES


Mainz, Alemania
Los trastornos neocorticales malformativos que afectan la proliferación, la migración o la apoptosis celular pueden ser de origen genético o de causas adquiridas, tales como factores perinatales y exposición a fármacos y a drogas de abuso.

Neurobiology of Disease 178(106018):1-8

Autores:
Luhmann HJ

Institución/es participante/s en la investigación:
University Medical Center of the Johannes Gutenberg University Mainz

Título original:
Malformations-related Reocortical Circuits in Focal Seizures

Título en castellano:
Circuitos Neocorticales Relacionados con Malformaciones en las Convulsiones Focales

Extensión del  Resumen-SIIC en castellano:
2.64 páginas impresas en papel A4

Introducción y objetivos

Desde los comienzos de la neurología moderna los expertos han sostenido que una lesión patológica cerebral localizada podía generar descargas neuronales anormales que tuvieran efecto en la sustancia gris adyacente. En los últimos 100 años han habido importantes avances en el conocimiento de las relaciones entre las lesiones epilépticas focales y el circuito neocortical adyacente, desde el nivel molecular al de redes neuronales; hoy existe una mayor comprensión sobre cómo los trastornos del neurodesarrollo precoz pueden causar modificaciones fisiopatológicas profundas a largo plazo en la estructura neocortical y en su función.

Las nuevas técnicas electrofisiológicas y de imágenes han permitido avances en el conocimiento de los mecanismos subcelulares, celulares y de redes neuronales que determinan la aparición, la persistencia y la intensidad de las convulsiones epilépticas en los circuitos neocorticales. El análisis de la transcriptómica nuclear en neuronas provenientes de pacientes epilépticos ha provisto información sobre las subunidades de los receptores de glutamato, sobre las células inhibitorias, y sobre los circuitos neuronales en las epilepsias. Los nuevos sistemas de electroencefalografía con múltiples electrodos, la magnetoencefalografía de alta densidad y el electroencefalograma (EEG) con registro continuo han permitido el estudio de la actividad cerebral en la corteza de primates.

Esta revisión tuvo por objetivo brindar un panorama general del neurodesarrollo de la corteza cerebral y de los mecanismos moleculares, estructurales y funcionales que contribuyen a la aparición de convulsiones focales.

Trastornos malformativos en el neurodesarrollo de los circuitos neocorticales

Las malformaciones en el desarrollo neocortical representan un grupo grande y heterogéneo de trastornos neuronales. Las malformaciones asociadas con epilepsia incluyen anormalidades estructurales del espesor neocortical (microcefalia, macrocefalia), de las circunvoluciones (lisencefalia, polimicrogiria, disgiria), de la laminación (displasia cortical focal) y de la acumulación de células ectópicas (heterotopía). Estas malformaciones están asociadas también con retraso del desarrollo, trastorno del espectro autista, discapacidad intelectual y discapacidad motora. Estos pacientes muchas veces son resistentes a los anticonvulsivantes y pueden beneficiarse con la remoción quirúrgica del tejido epileptógeno.

La patogénesis de estos trastornos no está completamente dilucidada. Existen tanto causas genéticas como factores perinatales (infección, inflamación, hipoxia-isquemia), como así también exposición a fármacos y a drogas de abuso (antiepilépticos, anestésicos, cafeína, etanol, cocaína). Los trastornos de migración neuronal están relacionados con el sistema GABA y con el glutamato, por lo que los fármacos y las drogas que actúan sobre estos neurotransmisores pueden provocarlos. Otras estructuras y procesos que tienen influencia sobre el control sobre la migración celular incluyen la subplaca neuronal (una estructura neocortical transitoria en la vida fetal) y la apoptosis de las neuronas en desarrollo.

Dos tipos celulares de importancia central para la construcción de los circuitos neocorticales iniciales son las neuronas de Cajal-Retzius y las neuronas de la subplaca. Durante el neurodesarrollo temprano, estas células regulan múltiples procesos, como la orientación axonal, el crecimiento dendrítico, la inervación talamocortical, la migración neuronal, la formación de circuitos transitorios, la coordinación de la red neuronal y el equilibrio excitación-inhibición. Estos tipos celulares desaparecen casi completamente por apoptosis en forma temprana, pero algunos sobreviven hasta la edad adulta, en la que cumplen funciones fisiológicas.

 

Estudios en animales

Las heterotopías nodulares en la capa 1 (L1) han sido halladas en tejido neocortical de humanos y de animales. Los modelos con ratones con heterotopía nodular en L1 han sido utilizados en muchas investigaciones por las similitudes con la fisiopatología humana. Las investigaciones han demostrado que el tejido ectópico tiene un umbral bajo para la actividad epiléptica inducida por bicuculina, un antagonista del receptor GABA-A. Otros modelos animales utilizados son el de ratas con HETI (heterotopía estructural telencefálica interna), el de ratas con expresión genética reducida de doble cortina (que inhibe la migración neuronal anormal), el de ratones con alteraciones del sistema de transducción de señales mTOR y bloqueo con rapamicina, y el de ratones con gen Tsc1 desactivado (la deficiencia de este gen está asociada con hiperexcitabilidad neocortical y con epilepsia).

Otras investigaciones en modelos animales han sido diseñadas para estudiar las malformaciones neocorticales inducidas por sustancias químicas o por manipulación física. Estos factores interfieren con la generación celular y con la migración neuronal. Los modelos incluyen la inyección intrauterina de metilazoximetanol, la irradiación uterina, la inyección intraperitoneal de carmustina-nitrosourea, las inyecciones de ácido iboténico, y la lesión criogénica o por congelamiento. El modelo de lesión criogénica ha sido uno de los más estudiados. Este modelo reproduce consistentemente algunas malformaciones neocorticales (microgiria, polimicrogiria, heterotopía) en roedores que han recibido una lesión neocortical focal por congelamiento.

 

Estudios en humanos

Los pacientes con heterotopías subcorticales gigantes tienen convulsiones caracterizadas por actividad paroxística focal y difusa que comienza en los primeros meses de la vida. Las investigaciones han mostrado que la excisión completa de la heterotopía hace desaparecer las convulsiones, mientras que la excisión parcial mejora significativamente el cuadro epiléptico. En la heterotopía nodular periventricular, las neuronas que la constituyen se integran funcionalmente a la red neuronal neocortical circundante, por lo que los expertos asumen que las neuronas ectópicas participan en los procesos sensoriales y en las funciones cognitivas. Los estudios histológicos e inmunohistoquímicos del tejido heterotópico resecado quirúrgicamente muestran que las neuronas heterotópicas proyectan fibras U sobre la neocorteza y sobre las neuronas vecinas; se cree que estas neuronas son probablemente células de la subplaca que sobrevivieron y mantuvieron su conectividad con el entorno.

La autorradiografía cuantitativa del receptor de glutamato y del GABA en biopsias neocorticales de pacientes con epilepsia focal temporal farmacorresistente muestra cambios similares a los observados en los modelos animales con lesión criogénica, tales como regulación hacia el incremento del receptor AMPA y del receptor de kainato. Otros cambios observados en el tejido humano no se encuentran en los modelos animales (regulación hacia la disminución del receptor NMDA, receptores GABA-A y GABA-B sin cambios). Se desconoce si algunas de estas diferencias pueden deberse a la medicación prolongada con anticonvulsivantes en los pacientes. Un estudio realizado en niños con epilepsia neocortical detectó disminución de la unión al receptor GABA-A no solo en el sitio inicial de las convulsiones, sino en regiones neocorticales alejadas. Nuevamente, las características de las neuronas heterotópicas son similares a las de las células de la subplaca fetal.

La disminución en la síntesis del GABA puede dar por resultado una alteración de la inhibición sináptica. La reducción de la inhibición GABAérgica funcional en la neocorteza humana está asociada con la regulación del cloruro intracelular; de interés central para el tema de esta revisión es el cotransportador NKCC1 de sodio, potasio y cloro, y el cotransportador KCC2, que regulan el contenido de cloro intracelular. La expresión de estos cotransportadores está alterada en el tejido heterotópico, y el desequilibrio lleva a altas concentraciones intracelulares de cloruro. La homeostasis del cloruro está alterada también en los gliomas cerebrales, que son altamente epileptogénicos.

Datos provenientes de estudios en animales y en humanos indican que la capa L5 juega un papel central en los circuitos neocorticales epileptógenos. Las neuronas piramidales grandes en L5 generan, cuando son activadas, descargas intrínsecas que se diseminan por las capas infragranulares, dado que reciben menos impulsos inhibitorios que otras neuronas.

Conclusiones

Ya en 1933, en el artículo liminar de Penfield y Gage, se expresaba que una lesión patológica focal tiene efectos sobre la sustancia gris adyacente, la que puede presentar descargas neuronales anormales. Los avances en el estudio de los circuitos neocorticales epilépticos en red, a nivel molecular, subcelular, celular y funcional, han desentrañado parcialmente los mecanismos que relacionan las convulsiones focales con los trastornos malformativos del neurodesarrollo, que abarcan malformaciones neocorticales asociadas con epilepsia y con trastornos psdiquiátricos.

Los trastornos neocorticales malformativos pueden ser de origen genético o de causas adquiridas, tales como factores perinatales (infección, inflamación, hipoxia-isquemia) y exposición a fármacos y a drogas de abuso (antiepilépticos, anestésicos, cafeína, etanol, cocaína), que afectan la proliferación, la migración o la apoptosis celular.

Los estudios en modelos animales, los estudios clínicos y las nuevas técnicas de biología molecular, de electrofisiología y de imágenes contribuyen a enriquecer la investigación traslacional de las epilepsias focales y de las malformaciones del neurodesarrollo.



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