Introducción

La enfermedad por coronavirus 2019 (COVID-19) se transformó rápidamente en una situación de emergencia sanitaria en todo el mundo, luego de que se describieran los primeros casos, a finales de 2019 en China. La neumonía grave por COVID-19, presente en alrededor del 15% de los pacientes infectados por coronavirus 2 del síndrome respiratorio agudo grave (Severe Acute Respiratory Syndrome [SARS]-CoV-2), se asocia con índices elevados de mortalidad y con utilización sustancial de los recursos disponibles en unidades de cuidados intensivos (UCI), como asistencia ventilatoria mecánica o tratamientos avanzado de sostén.

Tal como se refirió en enfermos con síndrome respiratorio de Medio Oriente o con infección por SARS-CoV-1, COVID-19 comienza con una fase de elevada replicación viral, seguida de una segunda fase, asociada fundamentalmente con la respuesta inmunológica de los pacientes.

La progresión puede motivar un incremento rápido en los niveles de citoquinas proinflamatorias, con respuesta inflamatoria no controlada, síndrome de distrés respiratorio agudo (SDRA) y falla de múltiples órganos.

Diversos estudios mostraron que los niveles séricos de interleuquina (IL) 6 se correlacionan con la gravedad de COVID-19. La acumulación de linfocitos y monocitos, la endotelitis, la apoptosis, la trombosis y la angiogénesis en la vasculatura pulmonar, en pacientes con COVID-19, sugieren que la inflamación aguda y la disfunción vascular contribuyen en la fisiopatogenia de la neumonía grave, en COVID-19. IL-6 induce disfunción del endotelio y promueve aumento de la permeabilidad vascular.

El posible papel de IL-6 en la neumonía de COVID-19 constituye el sustento científico para la investigación de la posible utilización terapéutica de inhibidores de la IL-6. Tocilizumab es un anticuerpo monoclonal contra el receptor alfa de IL-6 que se utiliza para el tratamiento de ciertas enfermedades inflamatorias. En diversos estudios, el tratamiento con tocilizumab, en pacientes con neumonía grave por COVID-19, se asoció con mejor evolución clínica; estos hallazgos fueron confirmados en estudios retrospectivos de cohorte en los cuales se observó reducción de la fiebre, disminución de la utilización de oxígeno y de la necesidad de asistencia ventilatoria mecánica, como también mejoras en las manifestaciones pulmonares de la enfermedad. El objetivo del presente estudio de fase III, aleatorizado, internacional, a doble ciego, y controlado con placebo, COVACTA, fue determinar la eficacia y la seguridad del tratamiento con tocilizumab en pacientes internados con neumonía grave por COVID-19.

Pacientes y métodos

La investigación se llevó a cabo en 62 hospitales de Europa y de los Estados Unidos; se reclutaron pacientes de 18 años o más con neumonía grave por COVID-19, confirmada por reacción en cadena de la polimerasa por transcripción inversa (PCR por su sigla en inglés) en cualquier fluido corporal y en presencia de infiltrados pulmonares bilaterales en la radiografía de tórax o la tomografía computarizada. Fue requisito que los pacientes presentaran saturación de oxígeno de 93% o más baja, o cociente entre la presión parcial de oxígeno y fracción inspirada de oxígeno de menos de 300 mm Hg. Los enfermos fueron tratados de manera convencional con antivirales, dosis bajas de corticoides y plasma de convalecientes, pero no se incluyeron enfermos asignados a algún otro fármaco en investigación.

Los pacientes fueron aleatoriamente asignados (2:1) a una única infusión intravenosa de tocilizumab (8 mg por kg, a dosis máxima de 800 mg) o placebo, más los cuidados habituales. En la asignación a los grupos se tuvieron en cuenta el país en el que se llevó a cabo el reclutamiento y el uso de asistencia ventilatoria. En los pacientes sin mejoría o con agravamiento de los síntomas pudo indicarse una segunda infusión de tocilizumab o placebo, entre 8 y 24 horas después de la primera. El análisis primario se realizó a los 28 días, en tanto que el último control se efectuó a los 60 días. El estado clínico del paciente se valoró con escalas de 7 categorías. El criterio principal de valoración fue el estado clínico a los 28 días (categoría 1, alta; categoría 7, deceso) en la población con intención de tratamiento, es decir en todos los enfermos que recibieron, como mínimo, una dosis de tocilizumab o placebo.

Resultados

Entre los 452 pacientes sometidos a aleatorización, 438 enfermos fueron incluidos en los análisis primarios y secundarios (294 en el grupo de tocilizumab y 144 en el grupo placebo).

La mediana del valor de estado clínico a los 28 días fue de 1.0 (intervalo de confianza del 95% [IC 95%]: 1.0 a 1.0) en el grupo de tocilizumab, y de 2.0 (sin internación en UCI y sin necesidad de tratamiento con oxígeno; IC 95%: 1.0 a 4.0) en el grupo placebo (diferencia entre los grupos de −1.0; IC  95%: −2.5 a 0; p = 0.31 en la prueba de van Elteren).

En la población para el análisis de seguridad se registraron efectos adversos graves en 103 de 295 pacientes (34.9%) en el grupo de tocilizumab y en 55 de 143 pacientes (38.5%) en el grupo placebo. Los índices de mortalidad a los 28 días fueron de 19.7% en los pacientes que recibieron tocilizumab, y de 19.4% en el grupo placebo (diferencia ponderada de 0.3 %; IC 95%: –7.6 a 8.2; p nominal = 0.94).

Conclusión

Entre los tratamientos utilizados en pacientes internados por COVID-19, los estudios clínicos mostraron que la dexametasona reduce la mortalidad entre los enfermos que reciben asistencia ventilatoria mecánica u oxígeno, en tanto que el remdesivir acorta el tiempo hasta la recuperación, pero no se asocia con efectos significativos sobre la mortalidad a los 14 días. Los resultados del presente estudio indican que en pacientes internados por neumonía grave en el contexto de COVID-19, el tratamiento con tocilizumab no se asocia con mejoras en la evolución clínica ni con reducción de la mortalidad a los 28 días, respecto de placebo.