Resúmenes amplios

TRATAMIENTO A LARGO PLAZO CON FAMPRIDINA EN LA ESCLEROSIS MÚLTIPLE


Zurich, Suiza
Los autores evaluaron los efectos de la fampridina de liberación prolongada en un estudio a largo plazo y demostraron la mejoría persistente en pacientes que recibieron tratamiento durante dos años, particularmente en las alteraciones de la marcha.

Neurology 88(9):832-841

Autores:
Filli L, Zörner B, Linnebank M

Institución/es participante/s en la investigación:
University Hospital Zurich

Título original:
Monitoring Long-Term Efficacy of Fampridine in Gait-Impaired Patients with Multiple Sclerosis

Título en castellano:
Monitorización de la Eficacia a Largo Plazo de la Fampridina en Pacientes con Esclerosis Múltiple y Alteraciones de la Marcha

Extensión del  Resumen-SIIC en castellano:
2.57 páginas impresas en papel A4

Introducción

La esclerosis múltiple (EM) es la principal causa neurológica de discapacidad crónica en adultos jóvenes y las alteraciones de la marcha son las manifestaciones más invalidantes de la enfermedad. 

La fampridina de liberación prolongada (LP), una 4-aminopiridina, bloquea los canales de potasio y, así, aumenta la conducción de las fibras nerviosas desmielinizadas. Aunque los beneficios en las características de la marcha (velocidad, resistencia) del tratamiento a corto plazo con fampridina de LP están bien documentados, existe poca información acerca de la seguridad y la eficacia de su administración a largo plazo. En ensayos abiertos de 1 a 3 años se demostró una buena tolerabilidad y mejoras en las funciones deambulatorias. Además, un ensayo a doble ciego y controlado con placebo, de 24 semanas de duración, comprobó que el tratamiento con fampridina de LP mejoró los síntomas relacionados con el equilibrio y la autopercepción de la capacidad deambulatoria. 

En este estudio, los autores determinaron los efectos sobre la marcha del tratamiento a largo plazo con fampridina de LP en pacientes con EM.

 

Métodos

El presente trabajo fue una extensión del ensayo FAMPKIN, que incluyó pacientes con EM. En el primer año del ensayo extendido se realizó un estudio abierto que evaluó la administración de 10 mg de fampridina de LP, dos veces al día, durante 11.5 meses. El tratamiento a largo plazo se evaluó luego de 14 días sin uso del fármaco. En el segundo año, el diseño fue cruzado, a doble ciego y controlado con placebo y evaluó la administración de fampridina de LP en forma continua durante 11.5 meses más. Al final del segundo año se realizaron los controles de seguridad y eficacia. Los pacientes elegibles fueron aleatorizados (1:1) en dos grupos para recibir placebo por 2 semanas, seguidas de 2 semanas de fampridina de LP, por vía oral, en tanto que en el segundo grupo la administración se efectuó en el orden inverso. La seguridad del fármaco se evaluó por medio del registro de los valores de laboratorio, signos vitales y efectos adversos. La eficacia del tratamiento se analizó durante el ensayo abierto y durante el período a doble ciego por medio de la utilización de la prueba Timed 25-Foot Walk (T25FW), el 6-Minute Walk Test (6MWT) y la 12-item Multiple Sclerosis Walking Scale (MSWS-12), que analiza la autopercepción del sujeto. 

Para el análisis estadístico se utilizaron las pruebas de Fisher y de ANOVA. 

 

Resultados

De los 53 individuos con EM que participaron del estudio, 24 presentaban la forma de  remisiones-recaídas, 5 presentaban la forma progresiva primaria y 24, la progresiva secundaria. Todos tenían un puntaje de Expanded Disability Status Scale (EDSS) de 3 a 7. Las características demográficas (edad y sexo), la duración y el tipo de EM y los tratamientos concomitantes fueron similares entre los distintos grupos.

En cuanto a la seguridad de la fampridina de LP, los autores observaron al menos un evento adverso en 47 pacientes; los más frecuentes fueron la infección urinaria, la rinofaringitis y las manifestaciones relacionadas con el sistema nervioso, sin diferencias entre el grupo placebo y el grupo tratado con fampridina de LP.

Respecto de la eficacia del tratamiento con este fármaco, los autores verificaron el aumento de la velocidad en el T25FW y de la resistencia en el 6MWT en todos los sujetos (los que respondieron y aquellos que no lo hicieron), en la totalidad de las visitas.

Luego de 2 semanas libres de tratamiento al finalizar el primer año del estudio, la velocidad y la resistencia de la marcha disminuyeron significativamente según los puntajes del T25FW y el 6MWT. Al reiniciar el tratamiento con fampridina de LP, los pacientes recuperaron significativamente la capacidad de marcha: en un 11% en el T25FW y en 13% en el 6MWT. Este efecto persistió estable durante el período controlado con placebo, y sin diferencias entre los grupos que recibieron placebo en primera o segunda instancia, lo que indicó que el orden en que se administra el placebo no tiene influencia en la eficacia de la droga. 

Todos los pacientes experimentaron una mejoría en la autopercepción de la capacidad de la marcha luego del tratamiento con fampridina de LP (MSWS-12, p = 0.0002); a su vez, se demostró la disminución en el MSWS-12 cuando se discontinuó el tratamiento farmacológico (6.2 puntos en el MSWS). Estos resultados se observaron tanto en el período abierto como en el estudio a doble ciego; así, se verificó la eficacia del tratamiento con fampridina de LP en todos los casos (MSWS-12, p = 0.0003).

Para monitorizar la eficacia a largo plazo del tratamiento con fampridina de LP se rastreó la respuesta en 33 pacientes que completaron el estudio central FAMPKIN y el ensayo de extensión de 2 años. El estudio longitudinal de la eficacia de la formulación de LP reveló modificaciones en el tiempo de respuesta al tratamiento en muchos participantes. Mientras que la eficacia de la droga, evaluada con el T25FW y el 6MWT, fue similar luego de 2 años de tratamiento, en comparación con el tratamiento breve en el estudio central (T25FW: 13.4%, p = 0.3001; 6MWT: 13.9%, p = 0.2136), los investigadores observaron una mejoría significativa en la autopercepción de la marcha (MSWS-12: 25.1 puntos, p = 0.0483) en el estudio extendido. Para comparar la respuesta al tratamiento durante el período a doble ciego en el estudio central y en el ensayo extendido, se estableció un valor de corte del 10% para los tests que evalúan la marcha y de 6 puntos para el cuestionario de autopercepción. Los autores observaron un aumento del 10% en la velocidad de la marcha en el grupo de tratamiento a largo plazo, pero no se verificaron diferencias significativas en el 6MWT y la MSWS-12.

Mientras que en la mayoría de los pacientes mejoró sustancialmente la capacidad de marcha luego del tratamiento con fampridina de LP, tanto en el estudio central como en el ensayo extendido, más de un tercio de los participantes con respuesta inicial baja o nula al tratamiento durante el estudio central demostraron una mejoría en la capacidad de marcha en el ensayo extendido (aumento del 20% en el test de la marcha y de 8 puntos en la MSWS-12). Asimismo, los cambios en los tests clínicos de capacidad de marcha no tuvieron correlación con la percepción personal durante el período a doble ciego del estudio central; sin embargo, en el período a doble ciego correspondiente a la extensión del ensayo, los datos del MSWS tuvieron una correlación significativa con los tests de marcha (T25FW: r = 20.5851; p = 0.0007 para 6MWT).

 

Discusión y conclusión

El presente estudio utilizó una estrategia combinada: se realizó un ensayo abierto para analizar la eficacia de la fampridina de LP y un diseño a doble ciego y controlado con placebo para el análisis de los cambios clínicos y la autopercepción de la marcha. Los autores consideraron que el tratamiento a largo plazo con fampridina de LP ejerció efectos beneficiosos en todos los resultados clínicos evaluados durante los 2 años del ensayo extendido.

Al evaluar la marcha con diferentes valores de corte, los investigadores verificaron un aumento significativo en la proporción de pacientes que alcanzó una mejora del 10% en el T25FW y el 6MWT luego de 2 años de tratamiento con fampridina de LP en comparación con la terapia a corto plazo. El 40% de los pacientes que en el inicio no alcanzó el 10% de mejora en las pruebas mencionadas durante el tratamiento a corto plazo, logró alcanzar este umbral luego de 2 años del ensayo extendido. Los autores atribuyen los diferentes efectos detectados a que la EM es una enfermedad dinámica, que fluctúa con períodos de desmielinización y remielinización axonal; además, como la fampridina es un bloqueante de los canales de potasio, produce una mejoría inicial cuando aumenta la conducción nerviosa de las fibras desmielinizadas, hasta que estos axones pierden su funcionalidad, luego de la degeneración característica del avance de la enfermedad.

En cuanto a la autopercepción de la marcha, se observó una mayor proporción de pacientes con 6 a 8 puntos de mejora en la MSWS-12, con respecto a lo publicado por otros estudios. Más aún, durante el FAMPKIN no se halló correlación entre la capacidad autopercibida de la marcha y las observaciones clínicas correspondientes; sin embargo, el tratamiento a largo plazo con fampridina de LP demostró una correlación entre los cambios en la función deambulatoria subjetiva y la velocidad y la resistencia de la marcha.

Algunas de las limitaciones del presente estudio fueron el número reducido de pacientes y que el diseño a doble ciego para estudiar los efectos a largo plazo se utilizó solo en la mitad de los participantes, ya que el resto fue aleatorizado para recibir placebo. 

Los autores concluyen que el tratamiento a largo plazo con fampridina de LP en pacientes con EM es bien tolerado y los efectos, en relación con la mejora en la función ambulatoria, son persistentes. Sin embargo, es más destacable la mejoría en los participantes que no responden al inicio del tratamiento. Esto sugiere que la fampridina de LP es una opción terapéutica para el tratamiento a largo plazo de los pacientes con EM y alteraciones de la marcha.





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