Resúmenes amplios

NEUROPROTECCIÓN Y ESCLEROSIS MÚLTIPLE


Basel, Suiza
La esclerosis múltiple es una enfermedad caracterizada por pérdida del volumen cerebral en general y de materia gris en particular (la materia gris profunda es uno de los tejidos más afectados). Es tratada con fármacos como el fingolimod que previenen la atrofia del sistema nervioso central.

Neurology 90(15):1324-1332

Autores:
Gaetano L, Häring DA, Sprenger T

Institución/es participante/s en la investigación:
University Hospital Basel

Título original:
Fingolimod Effect on Gray Matter, Thalamus, and White Matter in Patients with Multiple Sclerosis

Título en castellano:
Efecto del Fingolimod Sobre la Materia Gris, el Tálamo, y la Materia Blanca en Pacientes con Esclerosis Múltiple

Extensión del  Resumen-SIIC en castellano:
2.49 páginas impresas en papel A4

Introducción

Uno de los eventos tempranos de la esclerosis múltiple (EM) es la pérdida de volumen cerebral (PVC), con tasas entre 0.5% y 1.35%. La materia gris profunda (MGp) es uno de los tejidos más afectados en la EM con remisiones y recaídas (EMRR), de forma previa a la materia gris cortical (MGc). Entre las estructuras de la MGp, el tálamo es una de las partes cuya pérdida se asocia con el empeoramiento de la enfermedad.

Se ha demostrado que el tratamiento con fingolimod reduce la PVC en un porcentaje superior al 30%, en comparación con placebo o interferón beta 1a. Las lesiones T2 y las lesiones ponderadas con gadolinio (Gd) son otros predictores de PVC. Además, los pacientes con volumen cerebral disminuido tienen un riesgo significativo de presentar discapacidad, en comparación con los individuos con volúmenes cerebrales superiores.

Este trabajo analizó los datos obtenidos de dos ensayos clínicos de pacientes con EM intervenidos con placebo, con el objetivo de cuantificar la pérdida de tejido cerebral en la MGp, la MGc, la materia blanca (MB) y la expansión del volumen ventricular en pacientes que reciben placebo con el fin de caracterizar la PVC en sujetos con esta enfermedad, y el efecto del fingolimod, en comparación con placebo, para conocer la relación entre la EM y la PVC en distintas áreas. Además, se evaluó el valor predictivo de la pérdida de volumen del tálamo y la MGp para el empeoramiento de la enfermedad.

 

Metodología

Se seleccionaron pacientes incorporados a los estudios FREEDOMS I y FREEDOMS II, con un tamaño muestral total de 2355 individuos. La obtención de imágenes de resonancia magnética (RM) fue realizada en un centro único, con personal que desconocía los tratamientos y la información clínica. La toma de imágenes se realizó con un protocolo estándar de RM con administración de gadolinio para imágenes T1 y sin gadolinio para imágenes T2. Estas imágenes se obtuvieron, al momento de iniciado el estudio y a los 6, 12 y 24 meses, de áreas de la MGp como el tálamo, el putamen, el núcleo caudado y el globo pálido, así como de la MGc y la MB y los ventrículos.

Se realizó un cálculo del cambio relativo a los 12 y 24 meses respecto de las mediciones iniciales por cada compartimento cerebral, basado en el volumen absoluto de la MGp, el tálamo, la MGc, la MB y los ventrículos.

Se obtuvo el volumen cerebral normalizado en el bloque Z (BVz = MGc + MGp + MB) en el caso de que existieran todas las variables. El BVz se correlacionó con el volumen cerebral completo (VCC) de forma cruzada y de forma longitudinal al porcentaje de cambio del volumen cerebral informado por la evaluación estructural de imágenes con normalización de la atrofia (SIENA, por su sigla en inglés). Se analizó el porcentaje del cambio desde el inicio del estudio en un modelo de medidas repetidas para BVz y para cada compartimento por separado, con ajustes para el tratamiento aleatorizado a cada estudio, el momento de la evaluación de RM y del volumen de las lesiones T1 ponderadas con gadolinio y T2.

Se determinó, también, la relevancia de la MGp o el tálamo en la pronóstico de la enfermedad mediante un modelo de regresión de Cox.

Resultados

Los 2355 pacientes aleatorizados en los ensayos clínicos mencionados previamente compartieron características clínicas similares. Al inicio del estudio, las mediciones de BVz se correlacionaron con los valores obtenidos con SIENA (r = 0.938, p < 0.001). Longitudinalmente, el cambio en el volumen cerebral, comparando entre los valores basales y los del mes 24, se correlacionó también con el porcentaje de cambio cerebral obtenido con SIENA (r = 0.712, p < 0.001) en todos los tratamientos. En cambio, no hubo correlación entre el bloque Z y el volumen de MGp.

Al analizar la PVC en el grupo de pacientes que recibieron placebo, se observó que la pérdida más importante de volumen entre el inicio del estudio y el mes 24 se produjo en la MGc, con un volumen de -5.92 ± 8.14 cm3, seguido por la MB (-1.14 ± 7.63 cm3), la MGp (-0.66 ± 0.77 cm3) y el tálamo (-0.22 ± 0.41 cm3). Por otro lado, el volumen ventricular aumento 1.9 ± 2.3 cm3 durante este período. La atrofia fue mucho más pronunciada en la MGp durante el mismo período, con un valor de -2.14% ± 2.49%, seguida por el tálamo, la MGc y la MB (-1.53% ± 2.87%, 1.77% ± 2.46% y -0.25% ± 2.02%, respectivamente). La reducción del BVz fue de -1.01% ± 1.03%.

En cuanto al efecto del fingolimod, el BVz en general se redujo un 39.6% y un 31.7% con las dosis de 1.25 y 0.5 mg diarios (p < 0.001 en ambos casos), en orden respectivo; la pérdida de MGp se redujo en un 26.6% y 14.5% (p < 0.001 y p = 0.017, respectivamente) y la pérdida de volumen talámico disminuyó en un 49.7% y 26.1% (p < 0.001 y p = 0.006), en ambos casos en igual orden. No hubo efectos significativos sobre la MGc. La MB aumentó ligeramente en un 0.35% y 0.41%, respectivamente, y su efecto fue estadísticamente significativo en ambas dosis (p < 0.001). La expansión ventricular se redujo en un 47.4% y 40.8%, también con ambas dosis.

Respecto del valor predictivo de las lesiones, el volumen de las lesiones T2 y la cantidad de lesiones T1 ponderadas con gadolinio fueron predictivas de la pérdida de BVz (t = -5.5, p < 0.001 y t = -5.2, p < 0.001). Los pacientes con un volumen alto de lesiones T2 al comienzo del estudio tuvieron mayor pérdida de MGp, volumen talámico y MGc que aquellos con un volumen bajo de estas lesiones (p < 0.001 en todos los casos); este parámetro fue un predictor significativo de la pérdida de MGc y MGp. Sin embargo, no fue predictivo de la pérdida de MB ni de agrandamiento del espacio ventricular. Para esta última característica, la cantidad de lesiones T1 fue una predictora significativa de la pérdida subsecuente de MB, MG y MGp (p < 0.05 en todos los casos).

Respecto del valor predictivo de la cantidad de MGp inicial, este parámetro estuvo fuertemente asociado con el pronóstico y, en menor medida, con la edad, la duración de la enfermedad, la discapacidad y el sexo.

Los pacientes con un volumen de MGp alto y que recibieron placebo tuvieron menores probabilidades (-46%) de tener una progresión de la discapacidad dentro de los dos años, en comparación con los pacientes con un volumen de MGp bajo. Este valor predictivo fue similar para los pacientes tratados con fingolimod. Se registraron resultados similares para el volumen talámico.

Discusión

Se midió el volumen cerebral total y de los compartimentos y se analizó su relevancia clínica en más de 2000 pacientes con EMRR incorporados a dos ensayos clínicos. El porcentaje de cambio del volumen cerebral en el bloque z fue significativo y estuvo en concordancia con lo informado en estudios previos. El valor de esta pérdida por año fue superior al valor umbral establecido (-0.74% contra -0.37%). El fingolimod redujo esta pérdida de manera dependiente de la dosis, aunque la dosis de 1.25 mg diarios tuvo que ser discontinuada debido a que la dosis de 0.5 mg diarios tenía un mejor perfil riesgo/beneficio.

Si bien la atrofia fue pronunciada en la MGp, la MB se vio menos afectada, lo que sugiere que las alteraciones no ocurren de forma homogénea en el cerebro. El fingolimod redujo la pérdida de volumen en todos los compartimentos, excepto en la MGc, probablemente debido a la acumulación de esta droga en la MGp, donde su efecto neuroprotector sería más eficaz. Los resultados obtenidos sobre el volumen ventricular confirman que este parámetro puede ser empleado como indicador de atrofia.

La tasa de pérdida de MG fue dependiente del volumen inicial de lesiones T2, las cuales son proporcionales a la actividad de la enfermedad. Este parámetro fue un predictor significativo de pérdida de MGp pero no de MB; en este caso, el volumen de lesiones T1 ponderadas con gadolinio fue un mejor predictor. Esto se debería a que la neurodegeneración de la MB estaría mediada por procesos de pérdida neuronal y axonal debido a la insuficiencia en la generación de energía provocada por la desmielinización.

Los pacientes tratados con fingolimod tuvieron menos probabilidades de tener progresión de la enfermedad, en comparación con aquellos que recibieron placebo. Esto tendría un papel en la prevención temprana de lesiones de EM y protección contra la pérdida de volumen de la MGp y el tálamo.

En conclusión, los resultados documentados en este trabajo apoyan el papel de la pérdida de MG en la pérdida de PVC. El efecto del fingolimod en la pérdida de volumen fue evidente en la MGp, el tálamo, la MB y la expansión ventricular. El volumen disminuido de MGp y el tálamo fueron predictores de empeoramiento de la discapacidad, lo que brinda sustento a la relevancia clínica de los tratamientos en esta área.



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