Introducción

Las úlceras digitales secundarias a isquemia (UDI) por vasculopatía de las arterias digitales representan una complicación frecuente (presente en hasta en 50% de los casos) en sujetos con esclerosis sistémica, y provocan dolor y menor función de la mano, por lo que dificultan las actividades de la vida diaria y se asocian con deterioro de la calidad de vida. Las UDI pueden complicarse con infecciones que, si no son tratadas rápidamente, pueden provocar gangrena, osteomielitis, septicemia y finalmente requerir amputación.

En dos ensayos clínicos aleatorizados grandes se investigó el uso de bosentán, antagonista del receptor de endotelina (vasoconstrictor potente), y se observó que este fármaco se asociaba con significativamente menor número de UDI nuevas en pacientes con esclerosis sistémica. Este compuesto afectaría la fibrosis y la resistencia vascular en los capilares pulmonares, y tendría efectos beneficiosos sobre la vasculopatía en estos pacientes, pero en las investigaciones no se evaluó la perfusión sanguínea de las manos.

En un estudio se informó que era posible analizar la perfusión sanguínea en pacientes con esclerosis sistémica mediante el uso de imágenes de perfusión por láser Doppler (IPLD), y se observó que en estos individuos había ≤ 50% del flujo en las manos, en comparación con sujetos sanos. En una investigación se informó además que en los pacientes con esta enfermedad tratados con bosentán por hipertensión pulmonar arterial el flujo sanguíneo en las manos mejoraba con el tiempo, pero se habían excluido los individuos con UDI.

El objetivo del presente estudio fue evaluar el efecto del bosentán sobre el flujo sanguíneo de las manos luego de 4 y 12 semanas de tratamiento en sujetos con esclerosis sistémica y flujo ≤ 50% del normal y, en segundo lugar, la relación inicial entre la vascularización de las manos y la presencia de UDI.

Métodos

Se realizó un estudio prospectivo, no aleatorizado, abierto, en siete instituciones holandesas, en el que se incluyeron pacientes con esclerosis sistémica difusa o localizada diagnosticados mediante los criterios del Colegio Estadounidense de Reumatología o los de LeRoy, con el antecedente de UDI en los últimos dos años y mayores de 18 años. Se registró la edad, el sexo, el hábito de fumar y el número basal de úlceras en los individuos incluidos; estas últimas fueron definidas como pérdida de epitelización con compromiso de la epidermis y la dermis, el tejido subcutáneo y en ocasiones el hueso, en los dedos o las manos (se excluyeron las fisuras, la paroniquia, las escaras o las úlceras sobre articulaciones en los codos). Se clasificó los pacientes en cuatro grupos: los que no presentaban UDI ni erosiones, aquellos con erosiones, los individuos con UDI nuevas (presentes durante menos de tres meses) y los sujetos con UDI persistentes por más de tres meses (grupo 1, 2, 3 y 4, respectivamente). Se excluyeron los individuos que hubieran recibido previamente bosentán en algún momento o prostanoides parenterales en los tres meses previos, los tratados con inhibidores de la fosfodiesterasa 5 o antagonistas del receptor de endotelina al momento del estudio, aquellos con trastornos irreversibles y limitación considerable del uso de la mano, y los que presentaran alguna otra enfermedad vascular periférica importante o comorbilidades médicas graves. Se excluyeron además los sujetos con contraindicaciones para el uso de bosentán, y se permitió el uso de otra medicación durante el período de estudio, incluyendo analgésicos y antibióticos.

Se midió el flujo sanguíneo en ambas manos de los participantes con esclerosis sistémica y los controles mediante IPLD; se les solicitó que no fumaran ni tomaran café o alcohol en las cuatro horas previas a la prueba. Se realizó este estudio al inicio de la investigación y en quienes había menos del 50% del flujo normal en la región 1 (distal a las articulaciones interfalángicas proximales) se repitió tras 4 y 12 semanas. En estos últimos se indicó tratamiento con bosentán por 12 semanas (primero 62.5 mg dos veces por día por cuatro semanas, y posteriormente 125 mg dos veces por día, según tolerabilidad). Para el análisis estadístico se utilizó la prueba de la t de Student y análisis de covarianza, y se consideraron significativos valores de p < 0.05.

Resultados

Se evaluaron inicialmente 55 pacientes con esclerosis sistémica y 51 controles sanos; la edad de estos últimos era significativamente menor en comparación con los primeros (p = 0.006), y no se hallaron diferencias en la edad dentro de los subgrupos de individuos con la enfermedad, ni otras diferencias demográficas significativas entre los grupos. De los 55 pacientes, tres informaron el antecedente de UDI en los últimos dos años, sin información sobre la presencia actual de úlceras, pero por flujo sanguíneo > 50% del normal no recibieron tratamiento. De los 52 individuos con la enfermedad analizados, 10, 29, 7 y 6 pertenecían al grupo 1, 2, 3 o 4, respectivamente. En 18 pacientes se observó reducción ≥ 50% en el flujo sanguíneo de la región 1 en al menos una mano, en comparación con los controles sanos, pero dos rechazaron el tratamiento con bosentán. Tras 12 semanas, 13 de los restantes 16 individuos habían completado el tratamiento. La media de edad de estos 16 sujetos fue de 50 años (entre 36 y 66), 11 eran mujeres, en 11 la enfermedad era localizada, 12 nunca habían fumado, uno había sido fumador y tres fumaban; en dos pacientes no había UDI, ocho pertenecían al grupo 2 y seis presentaban UDI activas.

La media de flujo sanguíneo en la mano fue menor en el grupo 4 y mayor en el grupo 3 (diferencia no significativa), y se observó que la edad, el sexo y el tabaquismo no tenían efecto significativo sobre este parámetro. Se detectó una diferencia importante entre los pacientes y los controles en cuanto al flujo sanguíneo en la mano y en todas sus regiones: en la región 1 el flujo fue significativamente menor en los primeros en comparación con los sujetos sanos (p = 0.013), pero no en otras regiones evaluadas. El gradiente de perfusión fue significativamente menos marcado (p < 0.001) en los pacientes en comparación con los controles, y se detectó que en el grupo 4 estaba ausente; la proporción de controles con valores normales de perfusión fue significativamente mayor en comparación con los pacientes con esclerosis sistémica.

Tras 12 semanas el uso de bosentán en quienes presentaban menor flujo sanguíneo en las manos se asoció con mejoría significativa en este parámetro (p < 0.05) en toda la mano, incluso desde la cuarta semana (p < 0.05), con aumento a 57.3% y a 85.0% en la región 1 en esos momentos, respectivamente (p < 0.01 y p < 0.001). También se halló mejoría en la perfusión en la región distal a las articulaciones del metacarpo y proximal a las interfalángicas proximales, pero no la región proximal a la articulación del metacarpo (regiones 2 y 3, en ese orden), tras 12 semanas. En los pacientes tratados con bosentán, el flujo en la mano fue similar al de los controles luego de 12 semanas de tratamiento, tanto para la mano completa como en las regiones 2 y 3, pero si bien hubo aumento significativo del flujo en la región 1, este no se normalizó (p = 0.016 en comparación con los controles sanos).

Discusión y conclusiones

En el presente estudio se evaluó el efecto del uso de bosentán por 12 semanas sobre el flujo sanguíneo en la mano de pacientes con esclerosis sistémica con reducción de flujo ≥ 50% con respecto a controles sanos, y se observó mejoría significativa en este parámetro en comparación con el inicio del tratamiento. Este beneficio fue especialmente evidente a nivel de los dedos, pero no se observó relación entre el flujo de sangre y la presencia de UDI. El método de IPLD permitió evaluar el flujo de sangre en las manos con úlceras o sin ellas, y no se halló relación entre la presencia de estas lesiones y el flujo sanguíneo, posiblemente por la gran variabilidad individual en cada subgrupo (incluso en controles sanos), aunque en sujetos con úlceras persistentes hubo mayor limitación del flujo sanguíneo. Se observaron diferencias significativas entre pacientes y controles en cuanto al flujo sanguíneo distal, y existen pruebas de que el bosentán tendría efectos positivos sobre la vasculopatía en los primeros, puesto que su uso se asoció con menor riesgo de aparición de UDI nuevas.

Los autores concluyen que en pacientes con esclerosis sistémica el flujo sanguíneo en los dedos es menor en comparación con controles sanos, si bien este fenómeno no se correlacionó con la presencia de UDI o erosiones, y el uso de bosentán por 12 semanas se asoció con mejoría en el flujo sanguíneo.