Introducción

La fibromialgia es un trastorno doloroso, que se caracteriza por dolor diseminado crónico y sensibilidad y puede acompañarse de alteraciones del sueño, del estado de ánimo y fatiga. Entre las comorbilidades con los trastornos del estado de ánimo, la más frecuente es la depresión mayor, que alcanza al 20% al 30% de los pacientes con fibromialgia. Es más, en el 25% al 60% de los casos de fibromialgia y depresión se requiere tratamiento antidepresivo. En los EE.UU. y Japón, entre otros países, la pregabalina se indica para el tratamiento de la fibromialgia, con eficacia demostrada en el alivio del dolor. Sin embargo, según conocimiento de los autores, la eficacia y la seguridad de la pregabalina no se ha evaluado en ensayos clínicos controlados en personas con fibromialgia en terapia antidepresiva concomitante por depresión comórbida.

El objetivo principal de esta investigación fue determinar la eficacia de la pregabalina en pacientes con fibromialgia y depresión comórbida en tratamiento concomitante con inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) o inhibidores de la recaptación de serotonina y noradrenalina (IRSN). Como criterio secundario de valoración se determinó la eficacia y la tolerabilidad en estos pacientes.

Materiales y métodos

El diseño del estudio fue aleatorizado, controlado con placebo, a doble ciego, cruzado y multicéntrico (38 centros en España, Italia, Canadá y EE.UU.). Se realizó entre noviembre de 2011 y julio de 2013. La investigación consistió en dos períodos de tratamiento a doble ciego de 6 semanas de duración, separados por un período de reposo farmacológico de 2 semanas. Participaron personas que cumplieron los criterios del American College of Rheumatology, con un puntaje de dolor de 4 o más en una escala numérica de 11 puntos, y diagnóstico de trastorno depresivo mayor, distimia o depresión no especificada. Fueron excluidos los casos de depresión grave. Los participantes debían haber recibido ISRS o IRSN por su depresión por lo menos durante 3 meses y en una dosis estable durante los 2 meses previos a la aleatorización. Se prohibió el uso de fármacos para el insomnio, mientras que se permitió la administración de acetaminofeno (3 g/día) como tratamiento analgésico de rescate.

Los pacientes fueron aleatorizados en una relación 1:1 al grupo de pregabalina seguida por placebo (pregabalina/placebo) o a la inversa (placebo/pregabalina). La dosis de pregabalina se tituló durante las primeras 6 semanas del período terapéutico hasta una dosis de 300 mg/día o 450 mg/día. Después del primer período terapéutico de 6 semanas, se procedió a un período de reposo farmacológico de 2 semanas para evitar los potenciales efectos de arrastre de medicación. Las dosis de los fármacos se administraron por vía oral y con las comidas o sin ellas. El tratamiento antidepresivo en dosis estables se continuó a lo largo del estudio.

El criterio principal de valoración de la eficacia fue el puntaje promedio de dolor en la escala numérica de 11 puntos, mientras que los criterios secundarios de eficacia fueron las valoraciones de ansiedad, depresión, funcionalidad de los pacientes y sueño. La ansiedad y la depresión se evaluaron mediante los puntajes de las subescalas correspondientes de la Hospital Anxiety and Depression Scale (HADS); el desempeño, el dolor, la fatiga, las dificultades en el ámbito laboral y los síntomas de ansiedad o depresión, en el Fibromyalgia Impact Questionnaire (FIQ); la calidad del sueño, en el Subjective Sleep Questionnaire; el estado general, con la escala Patient Global Impression of Change y el estado de salud, en el cuestionario de 5 ítems, EuroQol 5-Dimensions (EQ-5D).

Por último, se realizaron evaluaciones de seguridad, con el registro de los efectos adversos relacionados con el tratamiento, las alteraciones en las pruebas de laboratorio, el examen físico, neurológico, los signos vitales, el electrocardiograma y la progresión o empeoramiento de la enfermedad de base. El análisis principal se realizó en la población por intención de tratar, definida con los pacientes aleatorizados que recibieron por lo menos una dosis del fármaco en estudio y contaron con por lo menos una evaluación de eficacia. El criterio principal de valoración se analizó en un modelo lineal de efectos fijos. El análisis de los criterios secundarios de valoración se realizó en la población por intención de tratar y el análisis de seguridad consistió en todos los pacientes aleatorizados que recibieron por lo menos una dosis de la droga en estudio.

Resultados

Fueron aleatorizados 197 pacientes (187 recibieron una dosis o más de pregabalina y 177 una dosis o más de placebo), pero 149 completaron el estudio. Todos los pacientes estaban muy afectados por la fibromialgia al inicio de la investigación, con un puntaje promedio de dolor de 6.7, y depresión leve. Al inicio, el 52.3% de las personas recibía un ISRS y el 47.7%, un IRSN; la duración del tratamiento de los primeros fue de 4.2 años y la de los restantes, de 2.6 años. Durante el tratamiento con dosis fijas, el 75.7% de los participantes recibió 450 mg/día de pregabalina y el 21.5%, 300 mg/día; la dosis promedio fue de 376.6 mg/día para el primer período y de 382.1 mg/día para el segundo período.

Los puntajes de dolor se redujeron significativamente con la pregabalina, en comparación con el placebo, desde la primera semana, y se mantuvieron durante todo el ensayo. Al inicio, la media de los puntajes de dolor fue similar en las personas tratadas con un ISRS y en las que recibieron un IRSN. La media de los puntajes de dolor al final fue significativamente inferior con la pregabalina, en comparación con placebo, en las personas tratadas con un ISRS y en las que recibieron un IRSN. Hubo más pacientes con buena respuesta del dolor, del 30% y 50%, con la pregabalina, en comparación con placebo (45.3% contra 27.7%, p = 0.0007, y 26% contra 15.8%, p = 0.0205, respectivamente).

La pregabalina, en comparación con placebo, produjo mejoría en los puntajes de la HADS, tanto en la subescala de ansiedad como de depresión, del puntaje total del FIQ y la calidad del sueño.

Los eventos adversos relacionados con el tratamiento se observaron en el 77.3% de los individuos tratados con pregabalina y en el 59.9% de los que recibieron placebo. La mayoría de las reacciones adversas fueron leves a moderadas; sólo 4 pacientes del grupo de pregabalina y 1 del grupo placebo presentaron un efecto adverso grave, pero no se consideraron relacionados con la droga en estudio. Los eventos adversos más frecuentes con la pregabalina fueron los mareos, la somnolencia y la constipación. Se comunicó depresión como efecto adverso en 5 personas tratadas con pregabalina y en 4 que recibieron placebo; también se informó ideación suicida en 2 personas del primer grupo. No se registraron modificaciones clínicamente relevantes en los signos vitales, el ecocardiograma o los parámetros de laboratorio.

Discusión y conclusión

Según los autores, el presente es el primer estudio que evaluó la eficacia y la seguridad de la pregabalina en pacientes con fibromialgia y depresión como comorbilidad, tratados con antidepresivos. El alivio del dolor con la pregabalina fue similar al informado en los estudios publicados previamente en personas con fibromialgia que no recibían tratamiento antidepresivo. La mejoría en la gravedad del dolor se observó desde la primera semana de la investigación y permaneció durante todo el período de estudio. Significativamente más pacientes tuvieron respuestas al dolor con disminuciones del 30% y 50%, con la pregabalina, en comparación con el placebo; una mejoría de esta magnitud sería clínicamente significativa. Además, la pregabalina produjo mejorías en diversos aspectos clínicos de la fibromialgia, como la gravedad de la ansiedad y la depresión, el desempeño y el estado de salud general y los trastornos del sueño, en congruencia con investigaciones previas. Se registró una mejoría significativa en los puntajes de las subescalas de ansiedad y depresión de la HADS. La depresión se informó como un efecto adverso relacionado con el tratamiento en pocos casos. Estos hallazgos indicaron que la pregabalina no interfiere con el tratamiento en curso de la depresión y no hubo un empeoramiento de esta enfermedad.

En general, la pregabalina fue bien tolerada, con un perfil de seguridad congruente con lo informado previamente en los pacientes que no recibían tratamiento concomitante con antidepresivos. La combinación de pregabalina con ISRS y con IRSN no parece tener un efecto negativo sobre la seguridad o la tolerabilidad.

Dado que fueron excluidos los pacientes con depresión grave y sólo se permitió el uso de dos únicas clases de antidepresivos para limitar la potencial variabilidad, los hallazgos no pueden generalizarse a todos los individuos con fibromialgia, depresión comórbida y terapia antidepresiva.

En conclusión, en comparación con el placebo, la pregabalina produjo una mejoría estadísticamente significativa en el dolor asociado con la fibromialgia y otros síntomas, tales como el desempeño, la calidad del sueño, la ansiedad y la depresión en pacientes con depresión comórbida tratados con antidepresivos. La pregabalina fue segura y bien tolerada. Esta droga puede ser una opción terapéutica adecuada en personas con fibromialgia con depresión comórbida en tratamiento concomitante con antidepresivos.