Introducción y objetivos

El estado epiléptico (EE) constituye una emergencia neurológica. En ausencia de tratamiento puede provocar la muerte del paciente o generarle un daño permanente. Además, se asocia con la aparición posterior de epilepsia sintomática. En consecuencia, es fundamental la administración de antiepilépticos (AE) de primera línea lo antes posible. Si bien el tratamiento clásico para los pacientes con EE son las benzodiazepinas, ante la falta de una respuesta apropiada es necesario administrar AE de segunda línea.

Según lo informado en diferentes estudios, los AE clásicos son efectivos para suprimir las crisis epilépticas en forma aguda, pero no previenen la aparición de epilepsia adquirida luego de un EE. Esto se debería a que los mecanismos biológicos implicados en la aparición de la epilepsia adquirida serían diferentes de los mecanismos relacionados con la epilepsia primaria.

El levetiracetam es un AE de segunda generación y de amplio espectro empleado en los pacientes con epilepsia focal o generalizada. En la actualidad, se lo considera entre las opciones de segunda línea para administrar en caso de EE. La información permite indicar que tiene un efecto neuroprotector y puede disminuir el riesgo de epilepsia adquirida, aunque los datos disponibles son limitados.

El presente estudio se llevó a cabo en un modelo de epilepsia del lóbulo temporal inducida por el EE. Esta es una de las formas más frecuentes y resistentes de epilepsia, y puede aparecer como consecuencia de un EE, entre otros cuadros. El objetivo fue evaluar los efectos de la administración de dosis altas de levetiracetam en forma repetida una vez finalizado el EE debido a la administración de diazepam.

Resultados

De los 155 ratones evaluados, 40% murieron durante el EE y 13% no presentaron ese cuadro a pesar de la administración de pilocarpina. Sobrevivieron 73 ratones, en tanto que 2 murieron luego del EE. Este estado se controló mediante la administración de diazepam. Los ratones que presentaron menos de 5 episodios de EE convulsivo no padecieron crisis recurrentes espontáneas durante los 28 días posteriores. Además, la mortalidad durante ese período fue de 38%, 12% y 40% con la administración de 250 mg/kg de levetiracetam, 500 mg/kg del fármaco o ningún tratamiento, respectivamente. La administración de 500 mg/kg de levetiracetam también se asoció con una disminución significativa de la frecuencia de las crisis recurrentes espontáneas convulsivas y no convulsivas. Esta disminución no se observó con la dosis de 250 mg/kg. Finalmente, el levetiracetam disminuyó la frecuencia de conductas agresivas.

Los ratones fueron evaluados mediante resonancia magnética (RM) durante el período de latencia posterior a la finalización del EE. A los 2 días de evolución se observaron áreas hiperintensas en las regiones límbicas. También se halló un aumento de la intensidad de la señal en el hipocampo, la amígdala y la corteza piriforme, en tanto que el coeficiente de difusión aparente disminuyó significativamente en las regiones límbicas a las 3 horas de evolución, pero aumentó luego de 2 días de finalizado el EE. Estos cambios no se produjeron con la administración de levetiracetam en dosis de 500 mg/kg. Dado que los cambios mencionados se deberían al edema citotóxico y vasogénico, el levetiracetam en altas dosis tendría un efecto preventivo ante la aparición de edema cerebral en las regiones límbicas luego del EE.

En general, el edema vasogénico se asocia con la pérdida de la integridad de la barrera hematoencefálica (BHE). De acuerdo con los resultados, la administración de dosis múltiples de levetiracetam luego del EE inhibe en forma significativa el daño de la BHE. Asimismo, el fármaco disminuyó significativamente el contenido de agua en el tejido cerebral. Otro hallazgo destacable fue la prevención de la pérdida neuronal luego del EE en los animales tratados con dosis altas. Puede indicarse que tiene un efecto neuroprotector ante la pérdida de neuronas inducida por el EE.

Discusión

Los hallazgos obtenidos permiten señalar que el tratamiento con dosis altas y repetidas de levetiracetam una vez finalizado el EE tiene un efecto preventivo de la aparición de crisis recurrentes espontáneas, posiblemente debido a la disminución de la incidencia de edema cerebral y pérdida neuronal. La inhibición del proceso epileptogénico posterior al EE es fundamental para evitar la epilepsia adquirida. No obstante, los AE clásicos no son útiles para lograr dicha prevención. Esto indica que los mecanismos epileptogénicos difieren frente a los mecanismos responsables de la aparición de crisis en los pacientes con epilepsia primaria, aunque la información al respecto es limitada. El levetiracetam tiene un mecanismo de acción particular y un espectro de acción amplio que permiten obtener un efecto preventivo ante la aparición de epilepsia adquirida. Sin embargo, los resultados de los estudios son heterogéneos, posiblemente debido a los diseños aplicados.

Debe considerarse que el edema cerebral citotóxico y vasogénico constituye uno de los mecanismos principales responsables de la mortalidad de los pacientes epilépticos y de la aparición de epilepsia adquirida. El inicio del edema vasogénico se produjo en forma posterior al edema citotóxico. En consecuencia, la pérdida de la integridad de la BHE podría ser generada por los mecanismos citotóxicos iniciales. Esta secuencia de acontecimientos se asociaría con la muerte neuronal. Los resultados obtenidos permiten indicar los beneficios del tratamiento con dosis elevadas y reiteradas de levetiracetam como protección ante la aparición de edema vasogénico y citotóxico, y de epilepsia secundaria. Es necesario contar con más estudios al respecto.

Conclusión

 El tratamiento con dosis elevadas y reiteradas de levetiracetam inhibe el edema cerebral, y evita el daño cerebral y la aparición de crisis epilépticas luego de un EE.