Resúmenes amplios

SEGURIDAD DEL TICAGRELOR EN COMPARACIÓN CON EL CLOPIDOGREL


New York, EE.UU.
El clopidogrel fue más seguro que el ticagrelor con respecto al riesgo de sangrado.

International Journal of Cardiology 168(3):1739-1744

Autores:
DiNicolantonio JJ, D'Ascenzo F, Biondi-Zoccai G

Institución/es participante/s en la investigación:
Wegmans Pharmacy

Título original:
Clopidogrel is Safer than Ticagrelor in Regard to Bleeds: A Closer Look at the PLATO Trial

Título en castellano:
El Clopidogrel es Más Seguro que el Ticagrelor con Respecto a los Sangrados: Una Mirada al Ensayo PLATO

Extensión del  Resumen-SIIC en castellano:
2.64 páginas impresas en papel A4

Introducción

Cuando se administra terapia anticoagulante, el motivo principal de preocupación en cuanto a la seguridad es el riesgo de sangrado. Los autores analizaron los resultados de seguridad del ensayo PLATO (Platelet Inhibition and Patient Outcomes), un estudio clínico aleatorizado, a doble ciego, de grupos paralelos, multicéntrico que comparó la eficacia del ticagrelor y del clopidogrel en 18 624 personas con síndromes coronarios agudos (SCA). Específicamente, se compararon los eventos hemorrágicos entre ambos fármacos.

 

Métodos

Se examinó la revisión médica de la Food and Drug Administration (FDA) de los EE.UU. (FDA Medical Review).

En el ensayo PLATO, los participantes se dividieron al azar para recibir una dosis de carga de ticagrelor de 180 mg, seguida por dosis de 90 mg 2 veces por día, o una dosis de carga de clopidogrel de 300 a 600 mg, seguida por 75 mg una vez por día durante 6 a 12 meses. El estudio PLATO utilizó sus propias definiciones para establecer la gravedad del sangrado, diferentes a los criterios TIMI (Thrombolysis in Myocardial Infarction). En especial, las definiciones del ensayo PLATO consideran ciertos tipos de sangrado como la hemorragia intracraneal y el sangrado intrapericárdico con taponamiento como mayores y potencialmente mortales. En cambio, los criterios TIMI consideran a estos tipos de sangrados como menores, salvo que sean sintomáticos o se acompañen de una disminución en los niveles de hemoglobina en más de 5 mg/dl. Con respecto a los sangrados definidos como mayores, menores o mínimos, las definiciones TIMI se centran más en los descensos de los valores de hemoglobina, mientras que los criterios utilizados en el ensayo PLATO se enfocan más en la discapacidad ocasionada (por ejemplo, discapacidad ocular con pérdida permanente de la visión) o en las intervenciones requeridas. En las definiciones del estudio PLATO se consideran sangrados mínimos a los que no requieren intervención o tratamiento. Con los criterios TIMI se tienen en cuenta menos episodios hemorrágicos en comparación con las definiciones de la investigación PLATO, de modo que esta última es más inclusiva. Otra diferencia importante entre ambos criterios para los sangrados mayores es que en el estudio PLATO se considera la necesidad de transfusión de 2 o más unidades de sangre entera o concentrado de glóbulos rojos, mientras que con las definiciones TIMI la necesidad de transfusión no es un criterio de sangrado mayor. La principal crítica de los criterios del estudio PLATO se relaciona con las transfusiones como criterio de sangrado mayor, ya que la práctica clínica más que la gravedad de la hemorragia puede influir en la decisión de realizar transfusiones.

En la investigación PLATO se utilizó un comité independiente para adjudicar los episodios de sangrado.

 

Resultados

El ticagrelor aumentó los sangrados (sangrados mayores, sangrados mayores más menores, sangrados mayores más menores más mínimos) en comparación con el copidogrel (Figura 1). Las personas tratadas con ticagrelor tuvieron mayor frecuencia de sangrados mayores más menores en comparación con las que recibieron clopidogrel (n = 1 339, 14.5% contra n = 1 215, 13.2%, respectivamente, p = 0.0083). El incremento en el riesgo de hemorragia se debió al aumento de los sangrados espontáneos, que representaron aproximadamente al 25% de todos los sangrados mayores en el ensayo PLATO. En el grupo de ticagrelor se produjeron significativamente más sangrados espontáneos que en el grupo de clopidrogrel (p < 0.001). En cuanto a la gravedad de los sangrados espontáneos, el ticagrelor, en comparación con el clopidogrel, aumentó significativamente los sangrados espontáneos mayores (3.1% contra 2.3%, hazard ratio [HR] 1.31; intervalo de confianza [IC] del 95%: 1.08 a 1.60), sangrados espontáneos mayores más menores (5.9% contra 4.3%, HR 1.39; IC 95%: 1.21 a 1.6) y sangrados espontáneos mayores más menores más mínimos (24.3% contra 15.9%, HR 1.62; IC 95%: 1.51 a 1.74) a los 12 meses. Los 2 tipos más comunes de sangrados mayores espontáneos en el ensayo PLATO fueron gastrointestinales (1.3% contra 1%, odds ratio [OR] 1.32; IC 95%: 1.01 a 1.72, p = 0.048) e intracraneales (0.3% contra 0.15%, OR = 1.92; IC 95%: 1.02 a 3.63, p = 0.059). En el grupo de ticagrelor, 11 de 13 (85.6%) fallecimientos debidos a sangrados espontáneos fueron de origen intracraneal, mientras que sólo lo fue 1 de 12 (8.3%) en el grupo de clopidogrel. En comparación con el clopidogrel, el ticagrelor no incrementó los sangrados mortales. Sin embargo, se encontró que el riesgo de accidente cerebrovascular hemorrágico fue superior al presentado en la publicación original del ensayo PLATO.

En total, 1 584 personas se sometieron a bypass coronario (12% en el primer año). Hubo una frecuencia ligeramente inferior de sangrados relacionados con bypass coronario en el grupo de ticagrelor, pero se documentó un sesgo en favor del ticagrelor. Este fármaco aumentó la cantidad de episodios de sangrados mayores y potencialmente mortales en comparación con el clopidogrel, cuando el bypass se realizó entre las 24 y 96 horas luego del cese de la medicación, que también se acompañó de un mayor volumen de drenaje por el tubo torácico y transfusiones. El bypass realizado después de las 96 horas de la suspensión de la medicación mejoró el perfil de seguridad del ticagrelor. En cambio, se observó un aumento de los episodios de sangrado relacionados con los bypass, en comparación con clopidogrel, en los individuos en los cuales el bypass se efectuó antes de los 5 días de la interrupción del tratamiento. Estos datos indican que la realización de bypass u otras cirugías mayores deben postergarse por 5 días o más luego de la interrupción de la administración de ticagrelor.

Los participantes tratados con ticagrelor con una tasa de filtración glomerular estimada (TFGe) basal disminuida (< 30 ml/min) tuvieron mayor probabilidad de presentar un evento de sangrado mayor (19%), en comparación con aquellos con una TFGe de 30 ml/min o más (10.3%). Sin embargo, este incremento en el riesgo de sangrado mayor no fue de la misma magnitud en las personas que recibieron clopidogrel (11.3% contra 9.9%, respectivamente). Es más, los pacientes con una TFGe inferior a 30 ml/min tuvieron un riesgo aumentado de sangrado mayor si recibieron ticagrelor, con respecto a clopidogrel (n = 23, 19% contra n = 16, 11.3%; número necesario para dañar [NND] = 12, IC 95%: −6 a 514), así como de mortalidad por todas las causas (n = 31, 26.5% contra n = 34, 23.4%; NND = 35, IC 95%: −7 a 13) y de insuficiencia renal (n = 12, 13.6% contra n = 5, 5.4%; NND = 15, IC 95%: 7 a 156). Estos resultados indican que, a menos que se demuestre lo contrario, los pacientes con una TFGe inferior a 30 ml/min no deben recibir ticagrelor. También, los participantes con enfermedad hepática leve basal presentaron un 28% de incremento en los sangrados mayores con el tratamiento con ticagrelor, en comparación con el clopidogrel (11.2% contra 8.8%, RR = 1.28, IC 95%: 0.72 a 2.30) y debe tenerse precaución cuando se administra tricagrelor en este grupo de pacientes. En el estudio PLATO se excluyeron las personas con insuficiencia hepática moderada a grave y estos grupos no deberían recibir ticagrelor.

En comparación con el clopidogrel, el ticagrelor incrementó el riesgo de hematuria (RR = 1.91; IC 95%: 0.95 a 3.83), de hemorragia intracraneal o subdural u otros hematomas (RR 1.87; IC 95%: 1.02 a 3.42), hemorragia subcutánea, equimosis, IC 95%: 0.67 a 3.32), hematoma retroperitoneal o hemorragia (RR = 1.49; IC 95%: 0.53 a 4.19), sangrado gastrointestinal/anal (RR = 1.23; IC 95%: 0.93 a 1.64) y sangrado/hematoma (RR = 1.21, IC 95%: 1.02 a 1.43). La interrupción del tratamiento debido a epistaxis se incrementó significativamente en 3.15 veces con el ticagrelor respecto del clopidogrel (RR = 3.15, IC 95%: 1.65 a 6.02, p = 0.0005).

Conclusión

Comentan los autores que los resultados de su investigación demuestran que el ticagrelor aumentó significativamente los sangrados espontáneos de diversa gravedad. También, el ticagrelor produjo un incremento significativo en los sangrados mayores, sangrados mayores más menores y sangrados mayores más menores más mínimos en comparación con el clopidogrel. El ticagrelor se asoció con un aumento en los episodios hemorrágicos mortales y potencialmente mortales, en comparación con el clopidogrel cuando los bypass coronarios se realizaron entre 24 y 96 horas después de suspendida la medicación junto con un incremento en el volumen del drenaje por el tubo torácico y las transfusiones. El ticagrelor también aumentó el sangrado relacionado con el bypass coronario, en comparación con el clopidogrel, cuando el procedimiento se realizó antes de los 5 días de interrupción de la medicación. De este modo, el efecto antiagregante plaquetario del ticagrelor es sustancialmente más prolongado que lo que indica su farmacocinética. Además, el fármaco se asoció con un riesgo aumentado de sangrado intracraneal, de muerte debido a sangrado intracraneal y de accidente cerebrovascular hemorrágico en comparación con el clopidogrel.

 Sobre la base de estos hallazgos, es posible concluir que el clopidogrel es más seguro que el ticagrelor con respecto al riesgo de sangrado. Dado que los posibles beneficios en cuanto a la mortalidad, la trombosis del stent y el infarto de miocardio relacionados con el ticagrelor fueron puestos en duda recientemente, y que se demostró que el riesgo de accidente cerebrovascular es superior a lo publicado originalmente en el ensayo PLATO, debe tenerse cuidado cuando se indica ticagrelor, especialmente en los pacientes con un riesgo aumentado de sangrado.



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