VENTAJAS DE LA COMBINACIÓN DE VALSARTÁN CON HIDROCLOROTIAZIDA EN UNA POBLACIÓN CON ALTO RIESGO CARDIOVASCULAR

Miami, EE.UU. Los pacientes hipertensos y obesos se benefician del tratamiento combinado con un inhibidor del sistema renina-angiotensina-aldosterona y un diurético tiazídico, ya que el primero parece contrarrestar los efectos metabólicos desfavorables del segundo.

Journal of Clinical Hypertension 13(10):731-738

Autores:
Raij L, Egan BM, Sowers JR

Institución/es participante/s en la investigación:
University of Miami

Título original:
Office and Ambulatory Blood Pressure-Lowering Effects of Combination Valsartan/Hydrochlorothiazide Vs. Hydrochlorothiazide-Based Therapy in Obese, Hypertensive Patients

Título en castellano:
Efectos Antihipertensivos sobre Determinaciones de Consultorio y de Monitoreo Ambulatorio de la Combinación de Valsartán/Hidroclorotiazida frente a Terapias Basadas en Hidroclorotiazida en Pacientes Obesos e Hipertensos

Extensión del  Resumen-SIIC en castellano:
3.02 páginas impresas en papel A4

ReSIIC editado en:  Cardiología  Medicina Interna  Endocrinología y Metabolismo  Epidemiología  Farmacología  Geriatría  Medicina Familiar  Nutrición

Introducción
El síndrome cardiometabólico consiste en la presencia de obesidad abdominal y la combinación de aumento de la presión arterial (PA), y alteraciones de la glucosa y los lípidos. La hipertensión arterial (HTA) es el principal factor contribuyente a la morbilidad y mortalidad cardiovascular (CV) en personas con sobrepeso u obesidad. A esto responde la fuerte recomendación de tratar intensamente la HTA para lograr niveles < 130/80 mm Hg.
Los individuos con obesidad son más susceptibles a presentar HTA sensible a la sal, la cual puede ser la consecuencia de los efectos de la retención salina de la hiperinsulinemia, el hiperaldosteronismo o ambos, que se reconocen como asociados al aumento de la adiposidad abdominal. Aparentemente, el sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA) desempeña un papel importante en la aparición de la HTA sensible a la sal y la resistencia a la insulina (RI) en los pacientes obesos con síndrome cardiometabólico, por lo que los inhibidores del SRAA son los agentes de elección en esos casos. Dado que suele haber una correlación entre la HTA sensible a la sal y una expansión de volumen, parece razonable el uso de diuréticos en dosis bajas. Según el Antihypertensive and Lipid Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial (ALLHAT), los diuréticos tiazídicos serían la opción inicial de preferencia para tratar la HTA en pacientes con síndrome cardiometabólico. Si bien los diuréticos demostraron su eficacia para reducir la morbilidad y mortalidad asociadas con la HTA también producirían trastornos metabólicos e inflamatorios, aunque su influencia a largo plazo no se conoce cabalmente.
El estudio Valsartan and Hydrochlorothiazide in Hypertensive Abdominally Obese (VITAE) se diseñó para analizar si el tratamiento de los pacientes obesos e hipertensos con una combinación de un antagonista de los receptores de angiotensina II (ARA II) e hidroclorotiazida lograría mejores resultados que uno basado solo en hidroclorotiazida. Los resultados indicaron una estimulación de la respuesta insulínica a la glucosa más notable con valsartán/hidroclorotiazida que con hidroclorotiazida sola. Por otro lado, en la semana 8 del seguimiento se permitió el agregado del bloqueante de los canales de calcio amlodipina en el grupo con hidroclorotiazida sola, y esto permitió efectuar una comparación de los efectos antihipertensivos de valsartán/hidroclorotiazida y amlodipina/hidroclorotiazida al final de las 16 semanas de seguimiento. Un subgrupo de participantes fue sometido a un monitoreo ambulatorio de PA (MAPA) para evaluar con más precisión el riesgo CV. Dado que ambos tratamientos analizados podrían indicarse en pacientes obesos con HTA es importante definir las diferencias en términos de disminución de PA a lo largo de 24 horas. En el siguiente artículo se informan los resultados del estudio y se comparan las determinaciones ambulatorias de PA con las obtenidas en el MAPA.
Métodos
El VITAE fue un estudio de 16 semanas de duración, aleatorizado, a doble ciego, con titulación forzada, ambulatorio, que incluyó hombres y mujeres de 40 años o más con HTA y obesidad central. Esta última se definió como un valor de circunferencia de cintura > 40 pulgadas en hombres y > 35 en mujeres (> 35 y > 31, respectivamente, en americanos asiáticos); la HTA, como el promedio de tres determinaciones en posición sentada de PA sistólica (PAS) > 150 mm Hg y < 180 mm Hg, y de PA diastólica (PAD) < 110 mm Hg después de un período de reposo farmacológico de cuatro semanas. Los criterios de exclusión fueron el uso de tres o más antihipertensivos antes de la inclusión; la incapacidad de interrumpir el tratamiento antihipertensivo previo en forma segura durante 2 a 4 semanas; antecedentes de diabetes tipo 1 (DBT1) o tipo 2 (DBT2) o glucemia en ayunas > 126 mg/dl en la primera visita; signos o síntomas previos o actuales de insuficiencia cardíaca crónica, e insuficiencia hepática o renal.
Después de la selección, se interrumpieron los tratamientos antihipertensivos previos durante un período de cuatro semanas. Los pacientes elegibles luego fueron aleatorizados a recibir valsartán/hidroclorotiazida 160/12.5 mg o hidroclorotiazida 12.5 mg. A las 4 semanas, se aumentaron las dosis a 320/255 mg y a 25 mg, respectivamente. A las 8 y a las 12 semanas, los pacientes del grupo tratado con valsartán/hidroclorotiazida mantuvieron la misma dosis y los del grupo con hidroclorotiazida incorporaron amlodipina (5 mg a las 8 semanas y 10 mg a las 12 semanas). Todos los medicamentos se indicaron en una sola toma diaria matinal.
Aquellos pacientes que presentasen HTA grave (PAS > 180 mm Hg, PAS > 110 mm Hg, o ambas) o hipotensión (PAS < 100 mm Hg, PAD < 60 mm Hg o ambas) fueron retirados del estudio.
En cada visita de control se determinó la PA mediante un tensiómetro de mercurio o un dispositivo digital, inmediatamente antes de la toma del tratamiento correspondiente, en tres oportunidades con intervalos de 1 a 2 minutos y se utilizó el promedio para los análisis.
El objetivo primario del VITAE fue comparar los cambios medios en las PAS entre el inicio y las ocho semanas bajo tratamiento con valsartán/hidroclorotiazida o hidroclorotiazida en la población con intención de tratar (IT) (todos los participantes que recibieron por lo menos una dosis y tuvieron por lo menos un control posterior). Otros parámetros de eficacia analizados fueron los cambios medios en la PAS entre el inicio y las 16 semanas y en la PAD entre el inicio y las semanas 8 y 16.
En un subgrupo de la población analizada se efectuaron MAPA en las semanas 0 (sin medicación), 8 y 16, después de las determinaciones de consultorio. Las determinaciones del MAPA se programaron cada 15 minutos durante el día y cada 30 durante la noche.
Resultados
En total se aleatorizaron 412 pacientes; 206 tratados con valsartán/hidroclorotiazida y 206 solo con hidroclorotiazida; 401 participantes cumplieron con los criterios para ser incluidos en la población IT (197 y 204, respectivamente). De los 130 pacientes incluidos en el subgrupo de MAPA, se analizaron 111 (61 recibieron valsartán/hidroclorotiazida y 50, hidroclorotiazida).
Entre ambos grupos de tratamiento hubo una mayor proporción de varones entre los aleatorizados a valsartán/hidroclorotiazida (p = 0.013). En el subgrupo analizado con MAPA hubo mayor cantidad de hombres y de pacientes añosos (> 65 años) y menos hispanos entre los tratados con valsartán/hidroclorotiazida, aunque en este caso la diferencia no resultó significativa.
Entre el inicio y las ocho semanas las disminuciones medias fueron significativamente mayores con valsartán/hidroclorotiazida que con hidroclorotiazida, tanto para la PAS (-28.6 y -21.5 mm Hg; p < 0.0001) como para PAD (-13.0 y -8.6 mm Hg; p < 0.0001). Las determinaciones de la PA en el consultorio a las ocho semanas en el grupo con MAPA fueron coincidentes con las de la población IT.
Así como con las determinaciones de la PA en el consultorio, los pacientes del grupo con MAPA mostraron mayores reducciones de PA con valsartán/hidroclorotiazida que con hidroclorotiazida en la PAS de 24 horas (-16.7 Hg y -5.9 mm Hg; p < 0.0001) y en la PAD de 24 horas (-9.3 mm y -3.2 mm Hg; p = 0.0010).


A las 16 semanas, ambos tratamientos (valsartán/hidroclorotiazida e hidroclorotiazida/amlodipina) lograron disminuciones similares en la población IT, en la PAS y la PAD controlada en el consultorio (p = 0.14 y p = 0.40, respectivamente). En el subgrupo de MAPA, los resultados también fueron similares con ambos tratamientos, tanto en función de la PAS de consultorio (valsartán/hidroclorotiazida -29.6 mm Hg e hidroclorotiazida/amlodipina -25.7 mm Hg; p = 0.088) como de la PAD en el consultorio (-14.0 mm y -13.1 mm Hg; p = 0.81). Sin embargo, en las determinaciones de MAPA se vieron reducciones más notables con valsartán/hidroclorotiazida que con hidroclorotiazida/amlodipina en la PAS (-20.6 y -14.5 mm Hg; p = 0.011). Si bien los resultados referidos a la PAD también favorecieron a la comibinación valsartán/hidroclorotiazida, la diferencia no fue estadísticamente significativa (-11.7 y -8.9 mm Hg; p 0.71).
Otros datos del MAPA indicaron que las determinaciones correspondientes a las últimas 6 horas del intervalo entre dosis de 24 horas fueron significativamente menores con vaslartán/hidroclorotiazida que con hidroclorotiazida sola a las 8 semanas, pero similares con valsartán/hidroclorotiazida e hidroclorotiazida/amlodipina a las 16 semanas.
Al final del estudio, la combinación valsartán/hidroclorotiazida resultó más eficaz para disminuir la PAS diurna que el tratameinto con hidroclorotiazida/amlodipina (-22.1 y -15.2 mm Hg; p 0.0074), y en menor medida la PAS nocturna (-18.1 y -12.6 mm Hg; p 0.054). Las reducciones de PAD tanto diurna como nocturna, fueron similares (p = 0.11).
Discusión
El estudio VITAE se diseñó para evaluar los efectos sobre la PA y el metabolismo de dos esquemas farmacológicos basados en hidroclorotiazida: ocho semanas con valsartán/hidroclorotiazida o hidroclorotiazida, y otras ocho con valsartán/hidroclorotiazida o hidroclorotiazida/amlodipina. Dado que los criterios de inclusión comprendieron HTA y obesidad, la mayoría de los participantes tenían síndrome cardiometabólico. Los resultados indican que el agregado de valsartán mitiga los efectos metabólicos negativos de la hidroclorotiazida. Ambos esquemas fueron efectivos en términos de HTA, aunque la combinación con valsartán produjo mayores reducciones de la PAS de acuerdo con las determinaciones del MAPA a las 16 semanas.
El valor pronóstico del MAPA fue demostrado en diversos estudios, que señalaron su correlación con el daño de órgano blanco y los eventos CV. El MAPA también permite evaluar la variabilidad de la PA y la duración del efecto del tratamiento. Diversos datos respaldan el uso de una dosis diaria de la combinación de un ARA II e hidroclorotiazida, tanto en la HTA de estadios 1 y 2, raza negra, ancianos o riesgo CV elevado.
Los resultados mostraron mayor efectividad respecto de los valores de PA de la combinación de valsartán/hidroclorotiazida en el MAPA, pero no en las determinaciones de consultorio. Otros estudios ya habían señalado diferencias en este sentido, por lo que es de esperar que se extienda el uso del MAPA en los estudios referidos a tratamientos antihipertensivos. Los valores obtenidos en las últimas 6 horas del intervalo entre dosis fueron similares con valsartán/hidroclorotiazida y con hidroclorotiazida/amlodipina. Los resultados también destacan la importancia de incluir un inhibidor del SRAA en el tratamiento de los pacientes con HTA y obesidad, muchos de los cuales tiene síndrome cardiometabólico. Esta población suele requerir tratamiento con múltiples agentes, y según el VITAE y otros trabajos, es más efectivo iniciar el tratamiento múltiple con un ARA II y un diurético tiazídico.
En cuanto a los eventos adversos, la combinación con amlodipina se asoció con mayor frecuencia (51.5% y 39.3% con valsartán), principalmente edemas. Otros eventos informados en más del 5% fueron fatiga, con valsartán, e infecciones respiratorias, con amlodipina.
Como limitaciones se señala que la población tratada con amlodipina sólo la recibió en dosis plenas en las últimas cuatro semanas (primero sólo hidroclorotiazida, luego con 5 mg y finalmente con 10 mg). No obstante, según otros trabajos, los efectos antihipertensivos de la amlodipina se observan hacia las 2 a 3 semanas. Por otro lado, no se incluyó un grupo con valsartán solo. Además, la corta duración del seguimiento no permite sacar conclusiones acerca de los efectos a largo plazo.
Conclusiones
Los niveles de PA mejoraron en forma similar con ambos tratamientos combinados evaluados en términos de PA de consultorio, pero se vio mayor efectividad de la combinación valsartán/hidroclorotiazida en el MAPA. Los resultados avalan el uso de esta combinación en pacientes con HTA y obesidad, generalmente difíciles de tratar y que presentan con frecuencia síndrome cardiometabólico.