DETERMINAN LOS EFECTOS DEL TRATAMIENTO CON 1,25 DIHIDROXI VITAMINA D₃ EN LOS PACIENTES CON ARTRITIS REUMATOIDEA PRECOZ

Vellore, India En los pacientes con artritis reumatoidea precoz, el agregado de 500 UI diarias de 1,25 dihidroxi vitamina D₃ al tratamiento estándar con tres fármacos modificadores de la enfermedad se asocia con alivio adicional del dolor del 20% a los 3 meses. El número necesario de pacientes a tratar es de sólo 5.

International Journal of Rheumatic Diseases 14(4):332-339

Autores:
Gopinath K, Danda D

Institución/es participante/s en la investigación:
Christian Medical College

Título original:
Supplementation of 1,25 Dihydroxy Vitamin D₃ in Patients with Treatments Naive Early Rheumatoid Arthritis: A Randomised Controlled Trial

Título en castellano:
Aporte de 1,25 Dihidroxi Vitamina D₃ en Pacientes con Artritis Reumatoidea Precoz, no Tratados con Anterioridad: Estudio Aleatorizado y Controlado

Extensión del  Resumen-SIIC en castellano:
3.07 páginas impresas en papel A4

ReSIIC editado en:  Endocrinología y Metabolismo  Reumatología  Atención Primaria  Bioquímica  Diagnóstico por Laboratorio  Epidemiología  Farmacología  Genética Humana  Geriatría  Inmunología  Medicina Familiar  Medicina Farmacéutica  Medicina Interna

Introducción
Actualmente, el tratamiento estándar de la artritis reumatoidea (AR) consiste en la administración de tres fármacos modificadores de la enfermedad en combinación con antiinflamatorios no esteroides; la medicación se reduce gradualmente en la medida que la actividad de la enfermedad disminuye. Sin embargo, señalan los expertos, en los últimos años la administración de agentes biológicos, entre ellos infliximab, etanercept y rituximab, en combinación con metotrexato pasó a ser la modalidad terapéutica de primera línea en los países occidentales. Aunque la terapia estándar es más favorable en términos económicos, la mejoría se observa aproximadamente 3 meses después de iniciado el tratamiento. Por el contrario, los agentes biológicos inducen alivio rápido del dolor y de la incapacidad. No obstante, debido a su costo elevado, no todos los pacientes pueden ser tratados con estos agentes, especialmente si se tiene en cuenta que la prevalencia estimada de la AR en todo el mundo es del 1%.
La AR se asocia con osteoporosis, motivo por el cual muchos profesionales indican suplementos de 1,25-dihidroxivitamina D₃ (1,25-DH D₃) y calcio. Además, la información en conjunto sugiere que la 1,25-DH D₃ ejerce efectos supresores sobre las respuestas autoinmunes. Los estudios han mostrado que la vitamina D induce inhibición de los linfocitos colaboradores (Th) 1 que sintetizan interferón (IFN) gamma, interleuquina (IL) 2 y factor de necrosis tumoral alfa. En las enfermedades autoinmunes, por ejemplo en la AR, las células Th1 reaccionan contra antígenos propios. La 1,25-DH D₃ disminuye la producción de IFN-gamma y de IL-2 por los linfocitos Th1; además, suprime la proliferación de esta subpoblación linfocitaria. Asimismo, la 1,25-DH D₃ se acompaña de una mayor producción de IL-4 por parte de los linfocitos Th2; el resultado final es la supresión de las reacciones autoinmunes. En los estudios en modelos murinos de AR, el aporte de 1,25-DH D₃ evitó la aparición de la artritis experimental. Asimismo, según los resultados de un estudio en mujeres caucásicas, la administración de 1,25-DH D₃ podría evitar la aparición de AR; en otra investigación que abarcó pacientes con AR en actividad, tratados con metotrexato solo o en combinación con corticoides, el tratamiento con alfa calcidol se asoció con disminuciones significativas del puntaje de la actividad de la enfermedad (DAS [disease activity scores]). Aunque los datos generales sugieren que la 1,25-DH D₃ ejerce efectos inmunomoduladores, hasta el momento ningún estudio aleatorizado a gran escala evaluó la utilidad del aporte de la vitamina en pacientes con AR.
El presente estudio tuvo por objetivo determinar los efectos de la 1,25-DH D₃ sobre el dolor en pacientes con AR precoz.
Pacientes y métodos
Los participantes debían tener AR de diagnóstico reciente y de menos de 2 años de duración y no debían haber recibido ningún fármaco, con excepción de analgésicos, antes del reclutamiento, llevado a cabo en el Christian Medical College, en Vellore, India. El diagnóstico de AR se basó en los criterios del American College of Rheumatology. Fueron excluidos los individuos tratados con corticoides en el año previo, los pacientes con trastornos que afectan el metabolismo del calcio, como mala absorción, hiperparatiroidismo, insuficiencia renal crónica, acidosis renal tubular o pancreatitis y los pacientes que estaban por iniciar el tratamiento con esteroides por vía intraarticular o con agentes biológicos, entre otros criterios de exclusión.
La investigación tuvo un diseño abierto, aleatorizado y controlado; los pacientes que reunieron los criterios de inclusión fueron asignados al tratamiento con 1,25-DH D₃ en dosis de 500 UI por día en combinación con 1 000 mg diarios de carbonato de calcio o a terapia con calcio exclusivamente. Todos los pacientes recibieron metotrexato (10 mg por semana), ácido fólico en dosis de 5 mg dos veces por semana, sulfasalazina en dosis crecientes hasta 1 g dos veces por día, hidroxicloroquina en dosis de 200 mg diarios, naproxeno, 275 mg dos veces por día, y ranitidina, 150 mg dos veces por día.
En el momento del reclutamiento se evaluaron las características demográficas y los antecedentes clínicos y se efectuó examen físico para determinar el número de articulaciones con dolor o edema. Se tomaron muestras de sangre para los estudios bioquímicos de rutina y se registró el DAS28. En un subgrupo de pacientes también se determinaron los niveles de la 25 hidroxi vitamina D.
La variable principal de evaluación fue el tiempo mínimo que transcurrió hasta el inicio del alivio del dolor. Los parámetros secundarios de análisis incluyeron la mejoría en el puntaje de dolor en escalas visuales analógicas (EVA) y el alivio del dolor en las mismas escalas, a los 3 meses. Una vez por semana, durante toda la investigación, los pacientes refirieron el porcentaje del dolor, respecto del dolor al inicio (considerado del 100%).
Según los datos disponibles en una muestra de 23 pacientes con AR que habían iniciado el tratamiento específico en los 6 meses previos, el alivio del dolor fue del 20% al 70% y la mejoría apareció entre los 15 y los 180 días (44 días en promedio). En el cálculo de la eficacia de la 1,25-DH D₃ se consideró una diferencia de al menos 14 días hasta el inicio del alivio del dolor. Estos valores, señalan los autores, se utilizaron para calcular el tamaño de la muestra (56 pacientes en cada grupo).
Antes de iniciar el tratamiento se determinaron los niveles séricos de la 1,25-DH D₃ para evaluar la posible correlación entre la deficiencia de la vitamina (< 20 ng/ml) y la actividad de la enfermedad. También se evaluó la concentración de la hormona paratiroidea (PTH) con la finalidad de identificar los pacientes con deficiencia leve de la vitamina D. Se estimó la exposición a la luz solar sobre la base de la superficie corporal expuesta (con las adaptaciones correspondientes según el tipo de vestimenta de la cohorte evaluada, diferente de la de las poblaciones europeas) y las horas de exposición.
En el análisis estadístico se aplicaron las pruebas de la t y de ?² para los datos con distribución normal y las pruebas de la U de Mann-Whitney para los datos sin distribución normal. Las asociaciones independientes entre las variables se conocieron con modelos de regresión logística.
Resultados
La muestra inicial de estudio abarcó 121 pacientes asignados a 1,25-DH D₃ más calcio (grupo de tratamiento activo; n = 59) o a calcio únicamente (grupo control; n = 62). Cincuenta y cinco pacientes completaron el estudio. Las características demográficas y basales fueron semejantes en los sujetos de ambos grupos.
La mediana del tiempo hasta el alivio del dolor fue igual en el grupo de tratamiento activo y en el grupo control (21 días; Tabla 1). Al final de los 3 meses, los pacientes asignados al grupo de tratamiento activo tuvieron una mediana 20% mayor de alivio del dolor en comparación con los sujetos del grupo control (50% respecto de 30%, respectivamente; p = 0.006). En la primera evaluación, la mejoría promedio del dolor en la EVA fue similar en los dos grupos de terapia (mediana del 10%; Tabla 1).
Los análisis de regresión mostraron que el alivio del dolor observado a los 3 meses fue independiente de los niveles basales de la vitamina D. El número necesario de pacientes a tratar (NNT) para lograr un alivio adicional del dolor del 20% al final de los 3 meses fue de 5.
El tratamiento con 1,25-DH D₃ no se asoció con efectos adversos.
En 47 pacientes se determinaron los niveles séricos de la 25 hidroxi vitamina D; 32 pacientes (68.1%) tuvieron deficiencia de la vitamina, mientras que 15 participantes (31.9%) presentaron concentración normal de la vitamina D. Tres pacientes tuvieron aumento de la PTH (2 de ellos con valores bajos de la vitamina D y un caso, con vitamina D normal). La exposición al sol fue semejante en los participantes de ambos grupos. Ninguno de los parámetros de evaluación difirió en relación con los niveles de la vitamina D (normales o bajos). Tampoco se observó una correlación entre el DAS28 y los niveles de la vitamina D.
Discusión
En un estudio previo, el 89% de los 19 pacientes con AR tratados durante 3 meses con alfa calcidol presentó mejoría de la actividad de la enfermedad. En el presente trabajo en pacientes con AR precoz, la administración de dosis bajas de 1,25-DH D₃ (en dosis de 500 UI/día) se asoció con un alivio adicional del dolor del 20%, por encima del beneficio observado con el tratamiento convencional con tres fármacos modificadores de la enfermedad. La percepción del dolor, referida por el paciente, es el parámetro clínico más útil para determinar la respuesta al tratamiento. La valoración del síntoma mediante una EVA es un procedimiento válido en este sentido. El NNT de 5 también es muy alentador, añaden los autores, ya que significa que sólo se deben tratar 5 pacientes con AR con 500 UI/día de 1,25-DH D₃ durante 3 meses para logar un alivio adicional del dolor del 20%, respecto del beneficio que se logra con la terapia triple con fármacos modificadores de la enfermedad. Además, el tratamiento con 1,25-DH D₃ es rentable. El tiempo que transcurrió hasta el alivio del dolor fue semejante en los dos grupos de tratamiento, probablemente como consecuencia de que el beneficio de la 1,25-DH D₃ aparece tardíamente.
Los requerimientos diarios de la 1,25-DH D₃ son de 200 UI en los adultos y de 400 UI por día en los niños. Sin embargo, debido a que algunos estudios demostraron que las dosis elevadas –de hasta 10 000 UI por día en los pacientes con deficiencia grave– son seguras, la dosificación óptima todavía no se estableció.
Sólo 3 de los 47 pacientes en quienes se determinó la concentración de la PTH tuvieron niveles hormonales altos, de modo tal que la osteomalacia no parece un mecanismo importante en la fisiopatología del dolor en los pacientes con AR, afirman los expertos. La osteoporosis tampoco explicaría el dolor, ya que el trastorno suele aparecer tardíamente en el curso de la AR y en el presente estudio sólo se incluyeron pacientes con AR precoz. Además, la osteoporosis ocasiona dolor sólo cuando se producen fracturas.
El 68.1% de los pacientes con AR tuvo niveles de 25 hidroxi vitamina D por debajo de los 20 ng/ml, un porcentaje similar al referido por otros grupos en la población de la India. Sin embargo, no se observó una correlación significativa entre los niveles de la vitamina D y la actividad de la enfermedad. Los trabajos previos que evaluaron esta asociación mostraron resultados dispares, posiblemente como consecuencia de la edad y del origen étnico de los pacientes evaluados. No obstante, las investigaciones en conjunto han confirmado la elevada prevalencia de hipovitaminosis D en todo el mundo, tal vez en relación con los polimorfismos genéticos. Para establecer con precisión la correlación entre la actividad de la AR y los niveles de la vitamina D se requieren estudios con mayor número de pacientes.
Según las observaciones del presente trabajo, en los pacientes con AR precoz, el agregado de 500 UI por día de 1,25-DH D₃ al tratamiento estándar con tres fármacos modificadores de la enfermedad se asocia con un alivio adicional del dolor del 20% a los 3 meses. El NNT a tratar es sólo de 5, concluyen los expertos.

Tabla 1. Resumen de las comparaciones entre los dos grupos del estudio en el parámetro principal y en las variables secundarias de análisis
Variable Grupo asignado
a vitamina D
(n = 59) Grupo asignado
a carbonato de calcio
(n = 62) Valor de p Tiempo hasta el comienzo del alivio del dolor (días) Reducción del puntaje de la EVA al momento del alivio del dolor (%) Reducción del puntaje de la EVA al final de los 3 meses (%)
Los intervalos se presentan entre paréntesis. El valor estadísticamente significativo se muestra en negritas. EVA: escala visual analógica.