Conceptos Categóricos

COMPARAN LA HEPATOTOXICIDAD DEL EFAVIRENZ Y LA NEVIRAPINA EN PACIENTES CON INFECCION POR HIV

COMPARAN LA HEPATOTOXICIDAD DEL EFAVIRENZ Y LA NEVIRAPINA EN PACIENTES CON INFECCION POR HIV

(especial para SIIC © Derechos reservados)
La hepatotoxicidad, caracterizada por al menos un incremento en dos veces en los niveles de transaminasas con relación al valor inicial, se asoció significativamente con el uso de nevirapina en comparación con efavirenz en un grupo de pacientes con infección por HIV.
manfredi9.jpg Autor:
Roberto Manfredi
Columnista Experto de SIIC

Institución:
Infectious Diseases, University of Bologna, S. Orsola Hospital


Artículos publicados por Roberto Manfredi
Coautores
Leonardo Calza*  Francesco Chiodo* 
MD. Infectious Diseases, University of Bologna, S. Orsola Hospital*
Recepción del artículo
26 de Diciembre, 2006
Aprobación
3 de Enero, 2006
Primera edición
15 de Junio, 2006
Segunda edición, ampliada y corregida
7 de Junio, 2021

Resumen
A fin de comparar dos inhibidores no nucleósidos de la transcriptasa reversa del HIV, cuando se introdujeron por primera vez en un régimen de terapia antirretroviral de gran actividad (TARGA), se llevó a cabo un estudio prospectivo de tipo abierto sobre la frecuencia, gravedad, factores de riesgo y evolución de la toxicidad hepática en una cohorte de más de 1 000 pacientes con infección por HIV. El perfil de enzimas hepáticas se siguió prospectivamente durante 18 meses en 623 enfermos evaluables que recibieron un inhibidor no nucleósido: efavirenz (324 pacientes) o nevirapina (299 casos). Todos los datos se analizaron sobre la base de variables epidemiológicas, clínicas, terapéuticas y de laboratorio, posiblemente relacionadas con la aparición o empeoramiento de la toxicidad hepática. Se evaluaron las interrupciones del tratamiento, con un subanálisis que se centró en las provocadas por la hepatoxicidad. En lugar de considerar los valores normales de laboratorio de las enzimas hepáticas, nos referimos a los valores encontrados al comienzo de la terapia; mientras que los valores de referencia de las otras determinaciones de laboratorio correspondieron a los valores normales. Se consideró la aparición o empeoramiento de algunas alteraciones clínicas y de laboratorio potencialmente relacionadas con la enfermedad por HIV o con la TARGA, a fin de hallar eventuales asociaciones con la hepatotoxicidad. Los dos grupos de estudio fueron comparables con respecto a las características demográficas, epidemiológicas y clínicas (incluso el estadio de la enfermedad por HIV) y la virología del HIV; mientras que en las personas tratadas con efavirenz se encontró un recuento inicial significativamente más bajo de linfocitos CD4+ (p < 0.00001). Tampoco se observaron diferencias cuando se consideró el tipo y duración de la terapia anti-HIV previa, la frecuencia y duración del tratamiento con inhibidores de la proteasa, metadona o drogas antituberculosas, la coinfección con el virus de hepatitis C (VHC) o el virus de hepatitis B (VHB) u otros trastornos hepatobiliares y abuso de consumo de alcohol o de drogas. Las alteraciones preexistentes en las transaminasas séricas fueron levemente más frecuentes entre los pacientes tratados con efavirenz (29.6%) en comparación con aquellos que recibieron nevirapina (26.1%). La frecuencia de interrupción del tratamiento en general y durante el primer mes y el tiempo transcurrido hasta la suspensión de la terapia fueron similares en los dos grupos terapéuticos (12% y 5.2% para efavirenz y 12% y 4.7% para nevirapina, respectivamente); pero en más del 90% de los casos se debieron a las alteraciones en el sistema nervioso central provocadas por efavirenz y a las erupciones producidas por nevirapina. Tampoco se encontraron diferencias significativas cuando se consideró el tiempo transcurrido hasta la interrupción de la terapia. La hepatotoxicidad caracterizada por al menos un incremento en dos veces en los niveles de transaminasas con respecto al valor inicial se asoció significativamente con el uso de nevirapina versus efavirenz (p < 0.00001) y el número de pacientes que presentaron alteraciones en las enzimas hepáticas tendió a disminuir en el grupo de efavirenz; mientras que se observó una tendencia inversa en el grupo de nevirapina (p < 0.00001). También el tiempo para el pico en las alteraciones de las transaminasas fue más corto en el grupo de nevirapina versus el grupo de efavirenz (p < 0.00001) y la toxicidad hepática representó el principal factor determinante para la suspensión del tratamiento en 12 sujetos tratados con nevirapina en comparación con un solo caso en el grupo de efavirenz (p = 0.001). Además, se detectaron alteraciones significativamente más frecuentes en las concentraciones séricas de bilirrubina (p = 0.04), gamma glutamiltranspeptidasa (gamma-GT, p = 0.00005), fosfatasa alcalina (p = 0.004) y albúmina (p = 0.04) en el grupo de nevirapina comparado con el grupo de efavirenz. Cuando se analizaron las anomalías en las enzimas pancreáticas, la frecuencia de aparición o empeoramiento después de la introducción de un análogo no nucleósido fue significativamente más elevada en el grupo de nevirapina (p = 0.00007); mientras que la frecuencia de los signos de laboratorio de daño muscular esquelético fue similar. No se encontró una relación con la aparición y gravedad del síndrome de lipodistrofia y las alteraciones séricas en los lípidos y la glucosa. Todas las diferencias significativas con respecto a la toxicidad hepática y pancreática se controlaron por las enfermedades pancreáticas y hepatobiliares, el estadio de la enfermedad por el HIV y las terapias concurrentes iniciales: la existencia de una relación significativa se limitó al vínculo entre la frecuencia y el tiempo para el pico de transaminasas séricas y el aumento de la gamma-GT, la tasa de anomalías pancreáticas en los parámetros de laboratorio y el abandono de la terapia debido a toxicidad hepática y enfermedad preexistente crónica pancreática o hepatobiliar (p < 0.02 a p < 0.00001); mientras que la alteración en las enzimas pancreáticas se relacionó solamente con la hiperlipidemia (p < 0.04 a p < 0.005). La hepatotoxicidad constituye un motivo de preocupación significativo en el marco del tratamiento de la enfermedad por HIV con TARGA, debido a su elevada frecuencia intrínseca y a sus diversos factores de riesgo: hepatitis crónica concurrente, infecciones oportunistas, enfermedades subyacentes y sus terapias farmacológicas y factores relacionados con el estilo de vida. Casi todos los agentes antirretrovirales pertenecientes a todas las clases existentes conllevan el potencial para provocar toxicidad hepática, riesgo que aumenta con su uso combinado. La TARGA puede producir un aumento en la hepatotoxicidad debido a una amplia gama de mecanismos: daño directo por la droga, toxicidad mitocondrial, alergia, lipodistrofia, dislipidemia y esteatohepatitis. La TARGA que contiene nevirapina puede ser más hepatotóxica que la que incluye efavirenz y parece haber un papel para los trastornos crónicos hepáticos coexistentes; aunque los datos bibliográficos aún son contradictorios. Si bien la existencia de una enfermedad hepatobiliar concurrente y la posible hepatotoxicidad de las drogas antirretrovirales no representan contraindicaciones para la utilización de un inhibidor no nucleósido, se recomienda un control estricto, especialmente cuando está involucrada la nevirapina.

Palabras clave
efavirenz, nevirapina, inhibidores no nucleósidos de la transcriptasa reversa, toxicidad hepática, factores de riesgo


Artículo completo

(castellano)
Extensión:  +/-14.23 páginas impresas en papel A4
Exclusivo para suscriptores/assinantes

Abstract
To compare the two non-nucleoside HIV reverse transcriptase inhibitors when introduced for the first time in a HAART regimen, a prospective open-label assessment of the frequency, severity, risk factors, and outcome of liver toxicity in a cohort of > 1 000 HIV-infected patients was carried out. The profile of liver enzymes was prospectively followed-up during 18 months in the 623 evaluable patients who received a non-nucleoside inhibitor: efavirenz in 324 patients, versus nevirapine in 299 cases. All data were analyzed on the basis of epidemiological, clinical, therapeutic, and laboratory variables possibly related to the development or worsening of liver toxicity. Treatment interruptions were assessed, with a sub-analysis focused on those depending on hepatotoxicity. Instead of normal laboratory values of hepatic enzymes, we referred to the values found at the time of treatment start, while the reference values for all other laboratory determinations were the normal ones. The occurrence or worsening of some clinical-laboratory alterations potentially linked to HIV disease and/or HAART were considered, in order to look for eventual associations with hepatotoxicity. The two study groups were comparable as to demographic, epidemiological, and clinical features (including HIV disease stage), and HIV virology, while a significantly lower baseline CD4+ lymphocyte count was found in subjects on efavirenz (p < 0.00001). No differences were also found when considering the type and duration of eventual prior anti-HIV therapy, underlying frequency and length of treatment with protease inhibitors, methadone or anti-tubercular drugs, eventual HCV or HBV co-infection, or other hepato-biliary disorders, and eventual alcohol-drug abuse. Pre-existing serum transaminase alterations were slightly more frequent among patients treated with efavirenz (29.6%), compared with those who received nevirapine (26.1%). The frequency of overall and first-month drug interruption and the time elapsed until interruption proved similar in the two study groups (12% and 5.2% for efavirenz, and 12% and 4.7% for nevirapine, respectively), but in over 90% of cases it was induced by CNS disturbances for efavirenz, and rash for nevirapine. No significant difference was also found when considering time to treatment interruption. A hepatotoxicity characterized by an at least two-fold increase of transaminase levels versus baseline was significantly linked with nevirapine versus efavirenz use (p < 0.00001), and the number of patients showing altered liver enzymes tended to a reduction in the efavirenz group, while a reverse trend was observed with nevirapine (p < 0.00001). Also the time to peak transaminase alterations was shorter in the nevirapine versus the efavirenz group (p < 0.00001), and liver toxicity represented the main determinant of therapy interruption in 12 subjects for nevirapine, versus one case only for efavirenz (p = 0.001). Significantly more frequent alterations were also detected for serum bilirubin (p = -04), gamma-GT (p = 0.00005), alkaline phosphatase (p = 0.004), and albumin levels (p = 0.04) in the nevirapine versus the efavirenz group. When evaluating eventual pancreatic enzyme abnormalities, occurring or worsening after the introduction of a non-nucleoside analogue, a significantly higher frequency interested the nevirapine group (p = 0.00007), while laboratory signs of skeletal muscle damage had a comparable frequency. No relationship was found with the occurrence and severity of the lipodystrophy syndrome, and serum lipid-glucose abnormalities. All significant differences regarding liver-pancreatic toxicities were controlled per eventual baseline hepato-biliary and pancreatic diseases, HIV disease stage, and concurrent drug therapies: a significant relationship was limited to a link between frequency and time to peak serum transaminase and gamma-GT elevation, rate of laboratory pancreatic anomalies, and therapy withdrawal due to liver toxicity, and a pre-existing chronic hepato-biliary and pancreatic disease (p < 0.02 to < 0.00001), while altered pancreatic enzymes were related to hyperlipidemia only (p < 0.04 to < 0.005). Hepatotoxicity is a significant concern in the setting of HAART-treated HIV disease, due to its intrinsic elevated frequency, and its varied risk factors, extended to concurrent chronic hepatitis, opportunism, underlying diseases and their pharmacologic therapies, and lifestyle factors. Almost all antiretrovirals belonging to all available classes are borne by potential liver toxicity, increased by their combined use. HAART may result in increased hepatotoxicity through a broad spectrum of mechanisms: direct drug damage, mitochondrial toxicity, allergy, lipodystrophy, dyslipidemia, and steatohepatitis. Nevirapine-containing HAART may be more hepatotoxic than efavirenz one, and a role seems to be played by co-existing chronic liver disorders, but literature data are still contradictory. Although a concurrent hepato-biliary illness and the possible hepatotoxicity of antiretrovirals cannot represent contraindications to non-nucleoside inhibitor use, a strict monitoring is recommended, especially when nevirapine is of concern.

Key words
efavirenz, nevirapine, non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors, liver toxicity, risk factors


Full text
(english)
para suscriptores/ assinantes

Clasificación en siicsalud
Artículos originales > Expertos del Mundo >
página   www.siicsalud.com/des/expertocompleto.php/

Especialidades
Principal: Infectología
Relacionadas: Farmacología, Gastroenterología, Medicina Farmacéutica, Medicina Interna



Comprar este artículo
Extensión: 14.23 páginas impresas en papel A4

file05.gif (1491 bytes) Artículos seleccionados para su compra



Enviar correspondencia a:
Roberto Manfredi, Infectious Diseases, University of Bologna, S. Orsola Hospital , I-40138, Via Massarenti 11, Bologna, Italia
Bibliografía del artículo
Rancinan C, Neau D, Saves M, Lawson-Ayayi S, Bonnet F, Mercie P, et al. Is hepatitis C virus co-infection associated with survival in HIV-infected patients treated by combination antiretroviral therapy? AIDS 2002; 16:1357-1362.
2. Perez-Molina JA. Safety and tolerance of efavirenz in different antiretroviral regimens: results from a national multicenter prospective study in 1,033 HIV-infected patients. HIV Clin Trials 2003; 3:279-286.
3. Milinkovic A, Martínez E. Nevirapine in the treatment of HIV. Expert Rev Anti Infect Ther 2004; 2:367-373.
4. Manfredi R. HIV infection, antiretroviral therapy, and hepatic function. Emerging epidemiological, pathogenetic, and clinical issues, and their consequences on disease management. AIDS 2003; 17:2253-2256.
5. Verucchi G, Calza L, Manfredi R, Chiodo F. Incidence of liver toxicity in HIV-infected patients receiving isolated dual nucleoside analogue antiretroviral therapy. J Acquir Immune Defic Syndr 2003; 33:546-548.
6. Chiesa E, Bini T, Adorni F, Capetti A, Rizzardini G, Faggion I, et al. Simplification of protease inhibitor-containing regimens with efavirenz, nevirapine or abacavir: safety and efficacy outcomes. Antivir Ther 2003; 8:27-35.
7. Sulkowski MS, Thomas DL, Metha SH, Chaisson RE, Moore RD. Hepatotoxicity associated with nevirapine or efavirenz-containing antiretroviral therapy: role of hepatitis C and B infections. Hepatology 2002; 35:182-189.
8. Ena J, Amador C, Benito C, Fenoll V, Pasquau F. Risk and determinants of developing severe liver toxicity during therapy with nevirapine- and efavirenz-containing regimens in HIV-infected patients. Int J STD AIDS 2003; 14:776-781.
9. Kontorinis N, Dieterich DT. Toxicity of non-nucleoside analogue reverse transcriptase inhibitors. Semin Liver Dis 2003; 23:172-182.
10. Bell C, Matthews GV, Nelson MR. Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors - a overview. Int J STD AIDS 2003; 14:71-77.
11. Stern JO, Robinson PA, Love J, Lanes S, Imperiale MS, Mayers DL. A comprehensive hepatic safety analysis of nevirapine in different populations of HIV infected patients. J Acquir Immune Defic Syndr 2003; 34 (Suppl. 1):S21-S33.
12. Martin-Carbonero L, Nuñez M, Gonzalez-Lahoz J, Soriano V. Incidence of liver injury after beginning antiretroviral therapy with efavirenz or nevirapine. HIV Clin Trials 2003; 4:115-120.
13. Martínez E, Blanco JL, Arnaiz JA, Perez-Cuevas JB, Mocroft A, Cruceta A, et al. Hepatotoxicity in HIV-1-infected patients receiving nevirapine-containing antiretroviral therapy. AIDS 2001; 15:1261-1268.
14. Gonzalez de Requeña D, Nuñez M, Jimenez-Nacher I, Soriano V. Liver toxicity caused by nevirapine. AIDS 2002; 16:290-291.
15. Wit FW, Weverling GJ, Weel J, Jurriaans S, Lange JM. Incidence and risk factors for severe hepatotoxicity associated with antiretroviral combination therapy. J Infect Dis 2002; 186:23-31.
16. Van Heeswijk RP, Veldkamp AI, Mulder IW, et al. The steady-state pharmacokinetics of nevirapine during once daily and twice daily dosing in HIV-1-infected individuals. AIDS 2000; 14:F77-F82.
17. Van Leth F, Phanuphak P, Ruxtungtham K, Baraldi E, Miller S, Gazzard B, et al. Comparison of first-line antiretroviral therapy with regimens including nevirapine, efavirenz, or both drugs, plus stavudine and lamivudine: a randomised, open-label trial, the 2NN study. Lancet 2004; 363:1253-1263.
18. Palmon R, Koo BC, Shoulz DA, Dieterich DT. Lack of hepatotoxicity associated with nonnucleoside reverse transcriptase inhibitors. J Acquir Immune Defic Syndr 2002; 29:340-345.
19. Soriano V, Martin-Carbonero L, Garcia-Samaniego J, Puoti M. Mortality due to chronic viral liver disease among patients infected with human immunodeficiency virus. Clin Infect Dis 2001; 33:1793-1795.
20. Louie JK, Hsu LC, Osmond DH, Katz MH, Schwarcz SK. Trends in causes of death among persons with acquired immunodeficiency syndrome in the era of highly active antiretroviral therapy, San Francisco, 1994-1998. J Infect Dis 2002; 186:1023-1027.
21. Manfredi R, Calza L, Chiodo F. Gabexate mesilate and/or octreotide in human immunodeficiency virus-associated pancreatic abnormalities. Aliment Pharmacol Ther 2002; 16:1791-1794.
22. Yeni PG, Hammer SM, Hirsch MS, Saag MS, Schechter M, Carpenter CC, et al. Treatment for adult HIV infection: 2004 recommendations of the International AIDS Society-USA. JAMA 2004; 292:251-265.
23. Manfredi R, Calza L, Chiodo F. Efavirenz versus nevirapine in current clinical practice: a prospective, open-label observational study. J Acquir Immune Defic Syndr 2004; 35:492-502.
24. Manfredi R, Calza L, Chiodo F. A prospective comparison of the two main indications of efavirenz in 2001 highly active antiretroviral therapy (HAART) regimens: first-line versus salvage use. J Antimicrob Chemother 2002; 49:723-729.
25. Manfredi R, Calza L, Chiodo F. First line efavirenz versus lopinavir-ritonavir-based highly active antiretroviral therapy for naïve patients. AIDS 2004; 28:2331-2333.
26. Dieterich DT, Robinson PA, Love J, Stern JO. Drug-induced liver injury associated with the use of nonnucleoside reverse-transcriptase inhibitors. Clin Infect Dis 2004; 38 (Suppl. 2):S80-S89.
27. Patel SM, Johnson S, Belknap SM, Chan J, Sha BE, Bennett C. Serious adverse cutaneous and hepatic toxicities associated with nevirapine use by non-HIV-infected individuals. J Acquir Immune Defic Syndr 2004; 35:120-125.
28. De Maat MM, Mathot RA, Veldkamp AI, Huitma AD, Mulder JW, Meenhorst PL, et al. Hepatotoxicity following nevirapine-containing regimens in HIV-1 infected individuals. Pharmacol Res 2002; 46:295-300.
29. Nuñez M, Gonzalez-Requena D, Gonzalez-Lahoz J, Soriano V. Interactions between nevirapine plasma levels, chronic hepatitis C, and the development of liver toxicity in HIV-infected patients. AIDS Res Hum Retroviruses 2003; 19:187-188.
30. Dailly E, Billaud E, Reliquet V, Breurec C, Perre P, Leautez S, et al. No relationship between high nevirapine plasma concentration and hepatotoxicity in HIV-1-infected patients naive of antiretroviral treatment or switched from protease inhibitors. Eur J Clin Pharmacol 2004; 60:343-348.
31. Almond LM, Boffito M, Hoggard PG, Bonora S, Raiteri R, Reynolds HE, et al. The relationship between nevirapine plasma concentrations and abnormal liver function tests. AIDS Res Hum Retroviruses 2004; 20:716-722.
32. De Maat MM, Huitema AD, Mulder JW, Meenhorst PL, Van Gorp EC, Beijnen JH. Population pharmacokinetics of nevirapine in an unselected cohort of HIV-1-infected individuals. Br J Clin Pharmacol 2002; 53:552P.
33. Antoniu T, Tseng AL. Interactions between recreational drugs and antiretroviral agents. Ann Pharmacother 2002; 36:1598-1613.
34. Verucchi G, Calza L, Manfredi R, Chiodo F. Human immunodeficiency virus and hepatitis C virus coinfection: epidemiology, natural history, therapeutic options and clinical management. Infection 2004; 32:33-46.
35. Diaz B, Martin-Carbonero L, Perez-Olmeda M, Soriano V. Normalization of liver enzymes in an HIV-hepatitis C virus co-infected patients after potent antiretroviral therapy. AIDS 2002; 16:1193.
36. Manfredi R, Chiodo F. Disorders of lipid metabolism in patients with HIV disease treated with antiretroviral agents: frequency, relationship with administered drugs, and role of hypolipidemic therapy with bezafibrate. J Infect 2001; 42:181-188.
37. Manfredi R, Calza L, Chiodo F. Gynecomastia, lipodystrophy syndrome, and dyslipidemia occurring or worsening during antiretroviral regimens other than protease inhibitor-based ones. J Acquir Immune Defic Syndr 2003; 35:99-102.
38. Manfredi R, Calza L, Chiodo F. A case-control study of HIV-associated pancreatic abnormalities during HAART era. Focus on emerging risk factors and specific management. Eur J Med Res 2004; 9:537-544.
39. Manfredi R, Calza L, Chiodo F. An extremely different dysmetabolic profile between the two available nonnucleoside reverse transcriptase inhibitors: efavirenz and nevirapine. J Acquir Immune Defic Syndr 2005; 38 :236-238.
40. Manfredi R. HIV disease and advanced age. An increasing therapeutic challenge. Drugs Aging 2002; 19:647-669.

 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Está expresamente prohibida la redistribución y la redifusión de todo o parte de los contenidos de la Sociedad Iberoamericana de Información Científica (SIIC) S.A. sin previo y expreso consentimiento de SIIC.
ua31618
-->