Los gemelos monocigóticos son aquellos que provienen de la fecundación de un espermatozoide a un solo óvulo con la formación de un embrión que luego se divide para formar dos embriones. Por lo tanto, son gemelos idénticos física y genéticamente, ya que comparten el mismo material genético. Sin embargo, aunque comparten la secuencia de ADN, pueden existir pequeñas diferencias debido a factores ambientales, mutaciones somáticas, cambios epigenéticos o a los entornos que cada uno experimenta. Si una pareja de gemelos monocigóticos porta genes que los hacen más sensibles a los efectos de la variedad de entornos únicos (por ejemplo, relaciones o eventos traumáticos), serán más diferentes a su cogemelo, en comparación con otra pareja menos sensible a estas experiencias. Con esta información, es posible escanear
el genoma para identificar los genes que influyen en las variaciones en la sensibilidad ambiental. Los gemelos monocigóticos son de gran interés en la medicina y la investigación debido a su genética idéntica ya que permiten analizar la influencia del ambiente y la genética en el desarrollo de enfermedades, como cáncer, trastornos mentales y enfermedades autoinmunes, entre otras.1
Las mutaciones somáticas pueden desempeñar un papel en las diferencias monocigóticas para enfermedades cromosómicas y raras, pero es poco probable que desempeñen un papel sistemático en los rasgos complejos comunes y poligénicos.2-4 Aunque todos los pares de gemelos monocigóticos tienen el mismo grado de similitud genética, tienen diversos grados de similitud fenotípica. En otras palabras, las diferencias fenotípicas dentro del par (varianza) pueden variar según el genotipo entre los gemelos monocigóticos. Por lo tanto, los estudios de asociación del genoma completo (GWAS, por su sigla en inglés) de las diferencias fenotípicas monocigóticas pueden identificar los loci asociados con la varianza fenotípica. Dado que las diferencias dentro del par se deben al entorno y es poco probable que contengan efectos epistáticos, las asociaciones son una medida más robusta de la contribución genética a la sensibilidad ambiental que los enfoques basados ??en la población.5,6
Los rasgos psicológicos, incluyendo el temperamento, las funciones cognitivas y las emociones, varían entre las personas. El objetivo clave de los estudios con gemelos es investigar el papel de los factores genéticos (naturaleza), los factores ambientales (crianza-costumbres) y su interacción, en las diferencias individuales de varios rasgos. En las últimas décadas, el diseño clásico de gemelos (es decir, estudios univariados de gemelos y estudios multivariados de gemelos), así como otros tipos de estudios con gemelos (por ejemplo, estudios de hijos de gemelos) se han utilizado ampliamente en investigaciones de rasgos psicológicos. Es importante destacar que se han establecido estudios con gemelos a gran escala en diferentes países alrededor del mundo, y que han facilitado investigaciones de naturaleza y crianza en diferentes entornos geográficos, sociales y culturales. Sin embargo, al interpretar los hallazgos de los estudios con gemelos, se deben considerar supuestos y limitaciones metodológicas específicas. Por ejemplo, el supuesto de entornos iguales sugiere que las similitudes para pares de gemelos monocigóticos y dicigóticos criados en la misma familia son aproximadamente las mismas, pero esto puede no ser siempre el caso.5
Es de resaltar que la genética psiquiátrica es una disciplina cuyas estrategias no solo están enfocadas a estudiar los factores hereditarios que predisponen a padecer trastornos mentales, sino también a comprender las interacciones genético–ambientales tomando como núcleo de estudio a la población, a la familia y en algunas ocasiones a los gemelos. En este contexto es relevante hacer mención a dos conceptos cobran importancia en los estudios genéticos con grupos de gemelos: la vulnerabilidad que se refiere a la predisposición causada por un grupo de factores de riesgo genético y ambiental, cuya interacción determina si algún trastorno mental se presenta o no en un individuo y la heredabilidad que es la proporción de varianza en la vulnerabilidad para el desarrollo de un trastorno que es debida a la influencia de los genes. Un valor de heredabilidad de cero (0%) indica que la vulnerabilidad se debe a factores ambientales; un valor de 1 (100%) indica que el desarrollo de un trastorno se puede explicar completamente por acción de los genes.7
Entre los hallazgos más importantes de los estudios sobre rasgos psicológicos en gemelos se encuentra el establecimiento de las contribuciones relativas de las influencias genéticas y ambientales a la salud y el comportamiento. Se han demostrado contribuciones sustanciales de los factores genéticos para muchos rasgos psicológicos, pero ninguno de los rasgos psicológicos estudiados es 100% hereditario. Asimismo, los estudios sobre gemelos han demostrado que los efectos genéticos pueden modificarse por el sexo, la edad y las influencias ambientales. Además, nuestra composición genética puede moldear nuestro entorno. En conjunto, los estudios que utilizan el diseño de gemelos han contribuido significativamente a nuestra comprensión de la etiología de las diferencias individuales en muchos rasgos psicológicos.5
Los familiares de una persona con un trastorno mental tienden a compartir rasgos asociados con esta enfermedad, especialmente si el paciente y el familiar son gemelos monocigóticos. Sin embargo, se pueden detectar diferencias importantes incluso entre cada par de gemelos idénticos. Parámetros como la concordancia y la heredabilidad han demostrado que un gemelo monocigótico puede desarrollar un trastorno hereditario, mientras que su cogemelo siempre estará libre de la enfermedad. Además de las diferencias en la susceptibilidad a las patologías hereditarias, este tipo de gemelos puede presentar diferencias en las mutaciones de células somáticas (más evidentes con la edad), su conjunto de anticuerpos y receptores de células T, su número de moléculas de ADN mitocondrial y los patrones de inactivación del cromosoma X en mujeres, todos ellos objeto de numerosos trabajos en curso. Un informe reciente muestra que, en 160 pares de gemelos monocigóticos de entre 3 y 74 años, los patrones epigenéticos eran idénticos en etapas tempranas de la vida, pero las diferencias eran más evidentes en edades más avanzadas, especialmente si los gemelos se criaron por separado o si tenían diferentes antecedentes médicos. Las afecciones médicas, pero también factores ambientales como el embarazo, la exposición al tabaco, la actividad física y la dieta, podrían contribuir a las diferencias en los patrones epigenéticos. Se ha demostrado que las modificaciones epigenéticas (o epimutaciones) son más frecuentes que las que modifican la secuencia del ADN, por lo que forman parte de las causas fundamentales de la diversidad biológica y muestran cómo el entorno puede modular la expresión génica y contribuir a nuestro fenotipo.8
Se han publicado varios estudios que tratan de explicar la implicación de la epigenética en algunos trastornos mentales y las diferencias observadas entre gemelos idénticos. De igual forma, se discuten algunos ejemplos de una posible relación entre las modificaciones epigenéticas y los trastornos mentales.
Específicamente, en cuanto al trastorno bipolar, la eficacia del valproato se ha asociado con su actividad inhibidora, lo que sugiere que una modificación epigenética podría influir en la aparición de algunos de los síntomas de la enfermedad. Quizás uno de los aspectos más estudiados en relación con la esquizofrenia sea la hipermetilación de los genes Reelina (RELN) y GAD67 en la corteza prefrontal, debido a la sobrexpresión de DNMT1 (ADN metiltransferasa 1) en las interneuronas corticales GABAérgicas. La RELN es una proteína importante durante el desarrollo prenatal del sistema nervioso central y es relevante para la expresión de neuronas piramidales corticales en el cerebro adulto; regula la migración neuronal durante el desarrollo cerebral y es esencial para la correcta organización y plasticidad de la corteza cerebral. Por su parte, GAD67 es una de las dos formas moleculares de las enzimas que sintetizan GABA, siendo este el principal neurotransmisor inhibidor en humanos. La hipermetilación de estos genes provoca la represión de la transcripción, ya sea por interferencia de los promotores de la transcripción por grupos metilo o por la unión a la proteína MBD. El resultado final es una baja producción de RELN y GAD67, una característica típica del cerebro de pacientes esquizofrénicos.7, 9
Los análisis epigenéticos del autismo se asocian a veces con los síndromes de Rett y Angelman, trastornos patológicos que comparten características clínicas con el autismo, como retraso del desarrollo, alteraciones del lenguaje y comportamientos estereotipados. El síndrome de Rett está causado por mutaciones en el gen MECP2, y el síndrome de Angelman por una deficiencia materna en la región q11-q13 del cromosoma 15, alteración de la metilación del ADN o mutación materna de la ubiquitina-proteína ligasa E3A (UBE3A). Sin embargo, también se han descrito pacientes con síndrome de Angelman o autismo que presentan mutaciones en MECP2.
El resumen objetivo del trabajo: Trastornos Psiquiátricos y Herencia: Una Relación Compleja,6 desarrolla cómo la diferente sensibilidad de los individuos a los factores ambientales puede influir en los niveles de síntomas de trastorno por déficit de atención e hiperactividad (TDAH), rasgos autistas, síntomas de ansiedad y depresión, experiencias psicóticas y neuroticismo. Estos investigadores identificaron varios factores genéticos asociados con diferencias en la sensibilidad ambiental en pares de gemelos idénticos y entre sus hallazgos indican que la interacción entre estos factores genéticos y la exposición ambiental podrían explicar las diferencias en la susceptibilidad a trastornos psiquiátricos y del neurodesarrollo. Se afirma, además, como las diferencias en la sensibilidad de las personas a las experiencias vitales pueden explicar por qué las mismas experiencias, negativas o positivas, pueden tener distintos efectos en la salud mental, según su composición genética, hallazgos que sugieren que variantes genéticas específicas influyen en cómo las exposiciones ambientales impactan los síntomas psiquiátricos y del neurodesarrollo. Se cree que la interacción entre la genética y las exposiciones ambientales contribuye a la diversidad de una amplia gama de rasgos en todas las especies. Sin embargo, identificar los genes implicados en esta vía ha resultado difícil, especialmente en el caso de rasgos psicológicos complejos.6
En dicho estudio, los investigadores descubrieron genes que explicaban variaciones en los rasgos autistas, la ansiedad, la depresión, las experiencias psicóticas y el neuroticismo, lo que refleja una mayor sensibilidad ambiental y revelaron que los genes asociados con factores de crecimiento (moléculas biológicas que desempeñan un papel importante en el desarrollo neurológico, la función inmunitaria y el sistema nervioso central) se relacionaban con la variación en los rasgos autistas. De igual forma, los genes concernientes con la reactividad al estrés se relacionaban con la variación en los síntomas de depresión y los genes implicados en la regulación de las catecolaminas (un grupo de hormonas implicadas en la respuesta al estrés).6
Para finalizar, es importante destacar que, aunque los estudios de gemelos a veces se consideran puramente genéticos, también proporcionan información sobre la influencia de los factores ambientales. Sin embargo, es importante considerar con cautela los resultados de este tipo de trabajos, debido a que las estimaciones de heredabilidad no son inmutables, sino que dependen de la muestra analizada, de los genes implicados en ella, de las características de los factores ambientales a los que estuvieron expuestos los miembros de este grupo y el momento preciso en que se realizó el estudio.
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