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Ignacio Mondragón 
Instituto Cardiovascular ICBA, Ciudad de Buenos Aires, Argentina

Son conocidos los beneficios de los inhibidores del cotransportador de sodio y glucosa tipo 2 (iSGLT2) en el abordaje de la diabetes mellitus (DBT) y la insuficiencia cardíaca (IC). Actualmente se encuentra en estudio y se destaca su impacto en la función endotelial y los resultados relacionados con el infarto de miocardio (IM).
Los iSGLT2 mejoran significativamente la función endotelial, lo cual es crucial para la salud cardiovascular en pacientes diabéticos. Estos fármacos reducen la rigidez vascular y mejoran la producción de óxido nítrico (NO), lo que conduce a un mejor flujo coronario y menor estrés cardiovascular. Al disminuir el estrés oxidativo y la inflamación, protegen el endotelio, resultando en un mejor flujo sanguíneo y menor riesgo de aterosclerosis. Asimismo, mejoran el flujo coronario

a través de varios mecanismos, por ejemplo: Reducción de la rigidez arterial: al disminuir la resistencia vascular, mejoran el flujo sanguíneo hacia el músculo cardíaco.
Aumento de la producción de óxido nítrico: esto conduce a la vasodilatación, mejorando la entrega de oxígeno a los tejidos miocárdicos.
Energética miocárdica: al promover la utilización eficiente de la energía en las células cardíacas, losiSGLT2 reducen la demanda de oxígeno del miocardio, mejorando la función cardíaca general.
Natriuresis y diuresis: estos efectos disminuyen el volumen y la presión sanguínea, reduciendo la carga de trabajo del corazón y mejorando la perfusión coronaria.
Este marco teórico se sostiene sobre la base de diversos ensayos clínicos que muestran el impacto en infarto de miocardio y confirman la eficacia de los iSGLT2: el ensayo EMPA-REG OUTCOME demostró una reducción significativa en el riesgo de eventos cardiovasculares adversos mayores (MACE), incluyendo infartos de miocardio no fatales, en pacientes tratados con empagliflozina; el programa CANVAS (estudio de evaluación cardiovascular de canagliflozina) también mostró una reducción sustancial en el riesgo de MACE, incluyendo infarto de miocardio, en pacientes que utilizaron canagliflozina; y finalmente, con mayor potencia el ensayo DECLARE-TIMI 58 respaldó aún más los beneficios cardiovasculares de los iSGLT2, destacando el papel de la dapagliflozina en la reducción de los riesgos de insuficiencia cardíaca e infarto de miocardio.
La mejoría de la función endotelial se agrega a varios beneficios conocidos como la reducción en internación por insuficiencia cardiaca, reducción del stress oxidativo, presión arterial, reducción del índice de masa corporal, mejoría de los parámetros metabólicos como la hemoglobina glicosilada.
En resumen, los iSGLT2 ofrecen un enfoque integral para el abordaje de los riesgos cardiovasculares relacionados con la diabetes, lo que conduce a mejores resultados en la prevención del infarto de miocardio y una mejora general en la salud cardiovascular. Aun quedan muchas propiedades por estudiar vinculadas con la dapagliflozina en especial.
Copyright © SIIC, 2024

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Diego Costa 
Hospital de Clinicas José de San Martín, Ciudad de Buenos Aires, Argentina

En el resumen objetivo: Dapagliflozina en la Insuficiencia Cardiaca con Fracción de Eyección Levemente Reducida o Preservada, preespecificado del estudio DELIVER, los autores proponen un tipo de análisis novedoso que puede tener mayor interés tanto para los médicos como para los pacientes. En el estudio original, se comparó el uso de dapagliflozina contra placebo para el tratamiento de la insuficiencia cardíaca (IC) en pacientes con fracción de eyección (FE) levemente reducida (FElr) o preservada (FEp), teniendo como criterio principal de valoración la ocurrencia de un primer evento de IC o la muerte cardiovascular. Sin embargo, y sobre todo en pacientes con FElr y FEp, la principal carga de la enfermedad está dada por la reinternaciones a lo largo del tiempo, y esto no

fue tenido en cuenta en el análisis original.
En este nuevo análisis, se tiene en cuenta como criterio de valoración no sólo a la primera internación, sino también a la subsiguientes, es decir, el total de eventos de IC. Como dato de interés estadístico, al no poder utilizarse el modelo de riesgos proporcionales de Cox para el análisis, se aplicó el modelo descrito por Lin, Wei, Yang e Ying (LWYY). En este caso, se utiliza un estimador más robusto del error estándar para dar cuenta de la interdependencia de los eventos en un mismo individuo. Según este análisis, hubo 447 eventos adicionales en el grupo de placebo y 303 eventos adicionales en el grupo de dapagliflozina que se suman a los primeros eventos del estudio original. De esta manera, fueron 212 menos de eventos totales de empeoramiento de la IC y 30 menos muertes cardiovasculares totales en el grupo de dapagliflozina en comparación con el grupo de placebo. La razón de tasas del modelo LWYY para el total de eventos de IC y muerte cardiovascular fue de 0.77, con un intervalo de confianza del 95% (IC95%) de 0.67 a 0.89, y p < 0.001. Por otro lado, en el análisis original para el tradicional tiempo al primer evento, el cociente de riesgo fue de 0.82 con IC95% de 0.73 a 0.92 y p < 0.001. Esto deja en claro que el análisis tradicional subestima el efecto beneficioso de la dapagliflozina sobre uno de los factores que más puede impactar en la práctica clínica.
Por el otro lado, es interesante la comparación entre los pacientes con un solo evento de IC y los que presentaron 2 o más eventos durante la evaluación. Estos últimos tuvieron mayor frecuencia cardíaca, índice de masa corporal, NT-proBNP y hemoglobina glicosilada, con peor función renal. Además, presentaron una mayor prevalencia de comorbilidades, tales como fibrilación auricular, accidente cerebrovascular, diabetes tipo 2 y enfermedad pulmonar obstructiva crónica. Es así como este estudio además permite identificar los factores que pueden predecir varias internaciones, y asegurar un seguimiento más cercano en estos pacientes. Finalmente, como otro dato relevante, no se observó una modificación del efecto de la dapagliflozina a través del espectro de FE; es decir, el beneficio se mantuvo irrespectivamente de una mayor FE. Esto entra en conflicto con los resultados de los estudios EMPEROR, en los cuales la empagliflozina presentó un mayor efecto beneficioso a medida que la FE se reducía. Tampoco se detectaron diferencias según los análisis de subgrupos preespecificados, de la misma manera que en el estudio original. Copyright © SIIC, 2024

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Sebastián Brescia 
Hospital Eduardo Canosa, Puerto Santa Cruz, Argentina

La imeglimina, como el primer fármaco de la familia de las gliminas, ha captado considerable atención en el ámbito médico desde su aprobación inicial en Japón y China en 2021, seguida por su aprobación en India en 2022.^1,2 Este compuesto presenta una estructura catiónica con un anillo de tetrahidrotriazina y exhibe un mecanismo de acción multifacético que aborda varios aspectos clave de la fisiopatología de la diabetes mellitus tipo 2 (DM2).³
Uno de los principales puntos de acción de la imeglimina es su capacidad para aumentar la secreción de insulina estimulada por glucosa (GSIS), lo que ayuda a compensar la resistencia a la insulina observada en los pacientes con DM2.⁴ Además, este fármaco ha demostrado preservar la función de las células beta pancreáticas, responsables

de la producción y liberación de insulina.⁵ También se ha observado una mejora en la sensibilidad a la insulina en el hígado y el músculo esquelético, contribuyendo así a una mejor regulación de la glucosa en sangre y a la reducción de la producción hepática de glucosa.⁶
Los resultados de estudios clínicos en fase III han respaldado la eficacia de la imeglimina en la reducción de los niveles de glucosa en ayunas y de la hemoglobina A_1c (HbA_1c) cuando se administra a una dosis de 1000 mg⁷. Estos hallazgos sugieren que la imeglimina tiene el potencial de convertirse en un componente importante del arsenal terapéutico para el tratamiento de la DM2.
En cuanto a su farmacocinética, la imeglimina se absorbe principalmente a través de un sistema de transporte activo de cationes orgánicos. Sin embargo, se ha observado que la absorción del fármaco disminuye a dosis más altas debido a la saturación del transportador. Una vez en el organismo, la distribución de la imeglimina es rápida en diversos órganos y tejidos, ya que tiene una baja afinidad por las proteínas plasmáticas, lo que permite que el fármaco alcance fácilmente su sitio de acción y ejerza sus efectos terapéuticos.³
En términos de eliminación, la imeglimina se excreta principalmente en su forma no modificada a través de la orina, indicando un bajo grado de metabolismo hepático. Esta característica puede ser beneficiosa en pacientes con disfunción hepática, ya que no se espera que la droga experimente una eliminación alterada en este contexto.⁸
En cuanto a las interacciones medicamentosas, se ha observado que la imeglimina presenta una baja probabilidad de interacción con otros fármacos. Sin embargo, es importante tener en cuenta que puede requerirse un ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia renal, ya que la eliminación renal puede ser un mecanismo importante para la excreción del fármaco en estos individuos.³
Un aspecto notable de la imeglimina es su perfil de seguridad, ya que no se han descrito casos de hipoglucemia severa asociados con su uso.^7,9 Esto es especialmente relevante en el tratamiento de la DM2, donde la hipoglucemia puede representar un riesgo significativo para la salud del paciente.⁹ Además, a diferencia de la metformina, un fármaco relacionado, no se observa la aparición de episodios de acidosis láctica con la imeglimina.¹⁰
En resumen, la imeglimina representa una prometedora adición al tratamiento de la DM2 debido a su mecanismo de acción único y su capacidad para abordar múltiples aspectos de la fisiopatología de la enfermedad.
Los datos surgidos en el resumen objetivo del metanálisis: La Imeglimina en Pacientes con Diabetes Mellitus Tipo 2, revelan una significativa disminución tanto en la glucemia en ayunas como en los niveles de hemoglobina glicosilada, acompañada de una mejoría en la función de la célula beta, medida mediante el índice HOMA-ß (Evaluación del Modelo Homeostático de la Función de las Células ß), junto con observaciones de reacciones adversas gastrointestinales. Es importante destacar que, a diferencia de metaanálisis previos, este estudio incorpora datos de 7 investigaciones y amplía la gama de resultados evaluados, incluyendo el índice HOMA-ß y los efectos adversos.⁵ Estos hallazgos subrayan la necesidad urgente de realizar ensayos controlados aleatorizados que aborden poblaciones de riesgo con afecciones cardíacas, renales o hepáticas, así como estudios que investiguen el impacto de la imeglimina en los lípidos y el sobrepeso, con datos obtenidos en condiciones del mundo real.
En un reciente artículo de revisión redactado por Sandeep Chandra Shrestha y Setu Gupta, se describe a la imeglimina como "el nuevo chico del barrio",¹ y sin duda, los estudios de seguridad cardiovascular ofrecen una perspectiva alentadora para la ampliación del espectro de estrategias terapéuticas disponibles para el tratamiento de la DM2 con este nuevo fármaco.
Copyright © SIIC, 2024 Bibliografía 1. Shrestha SC, Gupta S. Imeglimin: the New Kid on the Block. Curr Diab Rep. 24:13-18, Ene 2024. 2. Lamb YN. Imeglimin Hydrochloride: First Approval. Drugs. 81:1683-1690, Sep 2021. 3. Chevalier C, Fouqueray P, Bolze S. Imeglimin: A Clinical Pharmacology Review. Clin Pharmacokinet. 62:1393-411, Oct 2023. 4. Yaribeygi H, Maleki M, Sathyapalan T, Jamialahmadi T, Sahebkar A. Molecular Mechanisms by Which Imeglimin Improves Glucose Homeostasis. J Diabetes Res. 2020:8768954, Mar 2020. 5. Vinayagam P, Senathipathi V, Shivam V, Velraju N. The role of Imeglimin in glycemic control, beta cell function and safety outcomes in patients with type 2 diabetes mellitus: A comprehensive meta-analysis. Diabetes Epidemiol Manag.12:100164, Oct 2023. 6. Hallakou-Bozec S, Vial G, Kergoat M, Fouqueray P, Bolze S, Borel AL, et al. Mechanism of action of Imeglimin: A novel therapeutic agent for type 2 diabetes. Diabetes, Obes Metab. 23:664-673, Mar 2023. 7. Reilhac C, Dubourg J, Thang C, Grouin JM, Fouqueray P, Watada H. Efficacy and safety of imeglimin add-on to insulin monotherapy in Japanese patients with type 2 diabetes (TIMES 3): A randomized, double-blind, placebo-controlled phase 3 trial with a 36-week open-label extension period. Diabetes, Obes Metab. 24:838-848, May 2022. 8. Chevalier C, Dubourg J, Bolze S, Fouqueray P. Pharmacokinetics of Imeglimin in Subjects with Moderate Hepatic Impairment. Clin Pharmacokinet. 60:485-490, Abr 2021. 9. Dubourg J, Ueki K, Grouin JM, Fouqueray P. Efficacy and safety of imeglimin in Japanese patients with type 2 diabetes: A 24-week, randomized, double-blind, placebo-controlled, dose-ranging phase 2b trial. Diabetes, Obes Metab. 23:800-810, Mar 2021. 10. Yendapally R, Sikazwe D, Kim SS, Ramsinghani S, Fraser-Spears R, Witte AP, et al. A review of phenformin, metformin, and imeglimin. Drug Dev Res. 81:390-401, Jun 2020.

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Gracia Luz Don 
Hospital San Martín, Paraná, Argentina

A pesar de los avances terapéuticos, las enfermedades cardiovasculares (ECV) siguen siendo una carga significativa para la salud pública en todo el mundo, y es crucial identificar intervenciones prácticas que mejoren los perfiles cardiometabólicos en individuos de alto riesgo. El resumen objetivo Los Efectos de las Dietas Vegetarianas para la Prevención Primaria de las Enfermedades Cardiovasculares examina el impacto de estas dietas y su potencial como una estrategia complementaria a la terapia estándar sobre las ECV. La revisión sistemática y metanálisis se llevó a cabo utilizando datos de 20 ensayos clínicos aleatorizados que incluyeron un total de 1878 participantes. Estos ensayos evaluaron los efectos de las dietas vegetarianas en marcadores clave de riesgo cardiometabólico, como el colesterol asociado con lipoproteínas de baja densidad

(LDLc), la hemoglobina glucosilada (HbA_1c), la presión arterial sistólica (PAS) y el peso corporal.
Los resultados indicaron que las dietas vegetarianas estaban asociadas con mejoras significativas en el LDLc, la HbA_1c y el peso corporal en un período de intervención promedio de 6 meses. Sin embargo, no se encontraron asociaciones significativas con la PAS. Es importante destacar que la mayoría de los participantes estaban tomando medicación para el manejo de perfiles cardiometabólicos subóptimos al inicio del estudio. A pesar de esto, algunos ensayos observaron una reducción en la dosis de medicación para la hiperglucemia, la dislipidemia o la hipertensión, aunque estas mejoras no alcanzaron significación clínica. La evaluación de la calidad de la evidencia utilizando la herramienta GRADE reveló un nivel moderado de certeza para la reducción del LDLc y la HbA_1c, lo que respalda la asociación entre las dietas vegetarianas y la mejora de estos factores de riesgo.
En conclusión, el estudio sugiere que las dietas vegetarianas pueden tener efectos protectores y sinérgicos en la prevención primaria de ECV, más allá de la terapia estándar. Se recomienda realizar ensayos adicionales de alta calidad para profundizar en estos hallazgos y comprender mejor los beneficios potenciales de las dietas basadas en plantas en pacientes con ECV. Esto resalta la importancia de considerar las opciones dietéticas como parte integral de las estrategias de prevención de enfermedades cardiovasculares.
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