Autor del comentario
Raúl Castro García 
Consultorio Privado, Ecuador

Desde la década de los noventa el asma se ha estudiado en profundidad, lo que ha incrementado el avance de nuevos tratamientos que, entre otros aspectos de la patología, han logrado disminuir las visitas de estos pacientes a la sala de emergencia de los hospitales. La fisiopatología del asma como la estreches bronquial, lo que provoca tos y disnea (sibilancias diagnostico diferencial), nos conduce a una sintomatología clásica de la enfermedad, donde los pacientes más afectados siguen siendo en su gran mayoría niños y jóvenes.
La espirometría es el estudio de función pulmonar para establecer la estreches, calibre y reversibilidad de las vías aéreas. El pico flujo espiratorio es la técnica más utilizada ambulatoria que nos menciona obstrucción de las vías aéreas, sin embargo,

estas dos herramientas no se encuentran en las salas de emergencia, ya que son de exclusividad de los especialistas.
Por ello, las guías GINA y GEMA nos dan un camino de cómo manejar esta patología en la sala de urgencias, donde la medicación inhalatoria sigue siendo de elección principal (broncodilatadores de acción corta, anticolinérgicos y glucocorticoides inhalados, si esta con cuadro agudo utilizar dosis de ataque), si no mejora la enfermedad y con monitor cardiaco se puede utilizar aminofilina intravenosa.
Para una mejor atención el médico debe preguntar cuántas veces el paciente ha padecido del cuadro durante año (eventos estacionales, asma infantil, asma alérgica, asma no alérgica, asma si estuvo expuesto a agentes irritantes ambientales que pueden desencadenar su cuadro, etc.), qué tipo de inhaladores utiliza y cómo los utiliza, si ya fue diagnosticado y qué tipo de fenotipo es.
También hay que identificar las posibles causas que inician el cuadro como los alergenos, olores irritantes, exposición al humo, tabaco, consumo de drogas, ejercicio, si se confunde cansancio con disnea, alergia alimentaria, alergia a medicamentos o que tenga una mala técnica de utilizar los inhaladores o no los utiliza. Si el paciente llega al área de emergencia y presenta pulsaciones de más de 120 por minuto, taquipnea, sibilancias, tos y cianosis, implica tratamiento inhalatorio específico con oxigeno suplementario para conseguir un buen nivel de saturación de oxígeno (96%), los glucocorticoides y broncodilatadores de acción corta son de elección y se observa su evolución para rever su tratamiento inhalado bajo supervisión especializada.
Se puede realizar una hemograma para verificar cuadros infecciosos respiratorios como desencadenantes; y una RX de tórax para descartar neumotórax.
En caso de que el pciente empeore su cuadro se colocará en marcha la ventilación no invasiva en conjunto con la aplicación de nebulizaciones continuas de broncodilatadoras, esperando dos horas para revisar su evolución, ya sea por una gasometría o clínica. Será beneficiosa la gasometría arterial y ver si hay una acidosis, para ello hay que colocar al paciente en la cama en posición sentada explicarle su cuadro, darle confort, seguridad, explicarle que su tratamiento se aplica bajo parámetros que tratan de evitar hiperinflación pulmonar y elevada taquipnea. Si el paciente no mejora hay que pasar a una intubacion orotraqueal y manejarlo como un paciente obstructivo.
En conclusión las crisis de asma siguen siendo, aunque a menor escala, una visita de los pacientes a la sala de urgencias, pero en la actualidad existen medicamentos y guías que permiten un mejor tratamiento y una evolución más favorable en los pacientes.
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Daniel Piskorz 
Instituto de Cardiología del Sanatorio Británico de Rosario, Cardiología, Rosario, Argentina

Las dificultades para alcanzar las metas terapéuticas en las enfermedades crónicas no transmisibles, particularmente las cardiovasculares y cardiometabólicas, son universalmente reconocidas en salud pública.^1,2 La adhesión al tratamiento a mediano y largo plazo es una de las variables más significativamente asociada con esos magros resultados.³ En este escenario, se han desarrollado múltiples estrategias con el objeto de revertir esta desalentadora perspectiva, tales como las terapias cognitivo-conductuales, la telesalud, o la terapia con combinaciones de fármacos en dosis fijas en un solo comprimidos o polipíldoras, entre otras.⁴
Análisis y proyecciones matemáticas posicionaron la polipíldora como una herramienta potencial para enfrentar y revertir los múltiples desafíos que implican el tratamiento de las enfermedades cardiovasculares. A la espera de los ensayos clínicos controlados que permitan conocer

con precisión los riesgos y beneficios de un tratamiento basado en una polipíldora en personas con alto riesgo cardiovascular o eventos cardiovasculares previos, múltiples estudios con diseños estadísticos innovadores han tratado de dar respuestas a estos interrogantes.⁵
El estudio Neptuno es uno de esos proyectos destinados a construir evidencia intermedia en un período de la historia en el que todavía se carecía de información sólida y contundente. Se trató de un estudio retrospectivo, que incluyó sujetos adultos de la base de datos BIG-PAC de España, con antecedentes de haber tenido un evento coronario o cerebral o enfermedad arterial periférica, que hubieran iniciado un tratamiento de prevención secundaria entre el 1 de enero de 2015 y el 31 de diciembre de 2018. Se construyeron cuatro cohortes de pacientes, los casos (cohorte 1), que recibían la polipíldora del Centro Nacional de Investigaciones Cardiovasculares CNIC (aspirina 100 mg, atorvastatina 20/40 mg y ramipril 2.5/5/10 mg); la cohorte 2, en la que los sujetos recibían los mismos medicamentos pero como monodrogas; la cohorte 3, en la que los pacientes recibían dosis equipotentes de fármacos que componen la polipíldora CNIC; y la cohorte 4, que recibía otros tipos de fármacos, ya sea en combinaciones fijas o no. Se analizaron 6454 pacientes durante un período de dos años desde el inicio de la polipíldora o el agregado del último fármaco en las otras tres cohortes.⁶
Tanto la presión arterial sistólica como diastólica se redujeron en las cuatro cohortes, pero los descensos fueron más significativos con la polipíldora CNIC: 14.1, 11.7, 10.4 y 10.4 mm Hg para la sistólica; y 4.4, 2.5, 2.1 y 1.2 mm Hg para la diastólica, de las cohortes 1 a 4, respectivamente (p < 0.001); alcanzando las metas terapéuticas < 130/80 mm Hg el 44.1%, 37.9%, 34.6% y 32.4%, respectivamente (p < 0.05 y p < 0.01). Al mismo tiempo, los niveles de colesterol asociado a lipoproteínas de baja densidad (LDLc) también descendieron en todas las ramas, pero nuevamente, más significativamente en la cohorte polipíldora CNIC: 19.6, 12.9, 12.3 y 9.1 mg/dl, de las cohortes 1 a 4, respectivamente (p < 0.001); y el porcentaje de pacientes que alcanzó un nivel de LDLc inferior a 70 mg/dl fue 14.4%; 12.5%, 12.8% y 11.6% (p < 0.001), respectivamente. La frecuencia del punto final primario combinado fue 19.8% entre los pacientes que recibieron la polipíldora CNIC y 23.3%, 25.5% y 25.8% en las cohortes 2, 3 y 4, respectivamente (p < 0.001). El tiempo hasta la recurrencia del punto final combinado primario fue significativamente mayor en la cohorte 1 que en las 2, 3 y 4: 275 días, 249 días, 226 días, y 218 días, respectivamente. Comentarios
Los resultados del estudio Neptuno confirman las evidencias obtenidas en estudios previos relacionados con la mejoría en la adhesión al tratamiento o biomarcadores como presión arterial o perfil lipídico; sin embargo, limitaciones en su diseño conspiran para considerarlo suficiente evidencia en la prevención de eventos cardiovasculares para recomendar la indicación de esta herramienta en la prevención primaria y secundarias de la enfermedad cardiovascular.^7-9 El estudio Neptuno no es un ensayo clínico controlado, la herramienta más idónea para modificar o enriquecer actitudes médicas y toma de decisiones en la práctica médica rutinaria. La asignación a los grupos fue realizada mediante un puntaje de propensión apareado 1:1 siguiendo 23 variables preespecificadas, testeando la homogeneidad de las cohortes mediante un modelo de regresión logística, y si bien los autores refieren que esta metodología ha sido validada previamente y las características basales de las cuatro cohortes parecen comparables, no se pueden descartar la presencia de sesgos potenciales del estudio.
El estudio POLYCAP 3, publicado pocos meses antes de Neptuno, evaluó en una población en prevención primaria de moderado a alto riesgo cardiovascular los potenciales beneficios de una polipíldora conteniendo 40 mg de simvastatina, 100 mg de atenolol, 25 mg de hidroclorotiazida y 10 mg de ramipril, y en un diseño factorial 2 x 2 su asociación con aspirina 100 mg día. Este estudio presenta algunas limitaciones significativas. El comparador en todas las ramas fue placebo, vale decir que en una muestra en la que el 84% de los pacientes eran hipertensos la mitad de ellos fue asignada a placebo, al mismo tiempo que un 36% eran diabéticos y no recibían terapia con estatinas. Por otra parte, la frecuencia de abandono de la polipíldora fue muy elevada, llegando al tercio de la muestra a los 72 meses, no siendo cruzados mayoritariamente a estatinas o combinaciones de fármacos antihipertensivos. Con estas limitaciones, se observó una reducción en el límite de la significación estadística en el punto final primario con la polipíldora, con un hazard ratiode 0.79 (IC 95%: 0.63 a 1.0), y ausencia de beneficios con aspirina, hazard ratio 0.86 (IC 95%: 0.67 a 1.10). Por el contrario, sorprendentemente, la combinación de polipíldora con aspirina redujo significativamente el hazard ratioa 0.69 (IC 95%: 0.50 a 0.97).¹⁰
A diferencia de lo que ocurre en prevención primaria, la evidencia sobre los beneficios de la polipíldora en prevención secundaria es contundente. El ensayo clínico controlado SECURE ha contribuido significativamente para alcanzar estas conclusiones. Este estudio comparó en 2499 pacientes que habían tenido un infarto agudo de miocardio en los seis meses previos una polipíldora compuesta por aspirina 100 mg, ramipril 2.5, 5 o 10 mg y atorvastatina 20 o 40 mg versus un tratamiento convencional. El punto final primario compuesto de mortalidad cardiovascular, infarto agudo de miocardio o ataque vascular cerebral no fatales, y necesidad de revascularización urgente se redujo significativamente con la polipíldora, hazard ratio 0.76 (IC 95%: 0.60 a 0.96); mientras que el punto final secundario compuesto de mortalidad cardiovascular, infarto agudo de miocardio o ataque vascular cerebral no fatales mostró resultados en la misma dirección, hazard ratio 0.70 (IC 95%: 0.54 a 0.90). Sin lugar a dudas, el dato más robusto del estudio SECURE es la significativa reducción de la mortalidad cardiovascular: HR 0.67 (IC 95%: 0.47 a 0.97).¹¹
Conclusiones
Ensayos clínicos controlados en prevención secundaria, y en menor medida en prevención primaria, junto con estudios epidemiológicos y protocolos de investigación con una fuerte impronta de la metodología estadística como Neptuno, respaldan la indicación de la polipíldora como una valiosa herramienta terapéutica.
Copyright © SIIC, 2023 Bibliografía
1. Koteseva K, De Backer D, De Bacquer D, et al. Lifestyle and impact on cardiovascular risk factor control in coronary patients across 27 countries: Results from the European Society of Cardiology ESC-EORP Euroaspire V Registry. Eur J Prev Cardiol 26:824-835, 2019.
2. Cigalini C, Hanna C, Largui R, et al. Prevención secundaria luego de intervenciones percutáneas. Rev Fed Arg Cardiol 39:35-40, 2010.
3. Vrijens B, Vincze G, Kristamto P, et al. Adherence to prescribed antihypertensive drug treatments: longitudinal study of electronically compiled dosing histories. BMJ 336:1114-1117, 2008.
4. Piskorz D, Díaz-Barreiro LA, López Santi R, et al. Blood pressure telemonitoring and telemedicine for hypertension management-positions, expectations and feasibility of Latin-American practitioners. SURVEY carried out by several cardiology and hypertension societies of the Americas. Blood Press 31:236-244, 2022.
5. Wald NJ. Law MR. A strategy to reduce cardiovascular disease by more than 80 %. BMJ 326:1419, 2003.
6. González-Juanatey JR, Cordero A, Castellano JM, et al. The CNIC-Polypill reduces recurrent major cardiovascular events in real-life secondary prevention patients in Spain: The NEPTUNO study. Int J Cardiol 361:116-123, 2022.
7. Thom S, Poulter N, Field J, et al. Effects of a fixed-dose combination strategy on adherence and risk factors in patients with or at high risk of CVD: the UMPIRE randomized clinical trial. JAMA 310:918-929, 2013.
8. Castellano JM, Sanz G, Peñalvo JL, et al. A polypill strategy to improve adherence: results from the FOCUS project. J Am Coll Cardiol 64:2071-2082, 2014.
9. Muñoz D, Uzojie P, Reynolds. NC, et al. Polypill for cardiovascular disease prevention in an underserved population. Engl J Med 381:1114-1123, 2019.
10. Yusuf S, Joseph P, Dans A, et al. Polypill with or without aspirin in persons without cardiovascular disease. N Engl J Med 384:216-228, 2021.
11. Castellano JM, Pocock SJ, Bhatt DL, et al; SECURE Investigators. Polypill strategy in secondary cardiovascular prevention. N Engl J Med 387:967-977, 2022.

Autor del comentario
Marcelo Sergio Trivi(1) y  
(1)Jefe de Medicina Cardiovascular, Instituto Cardiovascular de Buenos Aires, Cardiología

La enfermedad cardiovascular es la principal causa de morbimortalidad en el mundo y la aterosclerosis su causa primaria. Tiene un origen multifactorial que incluye factores de riesgo modificables como hipertensión arterial, dislipidemia, diabetes y el estado protrombótico, entre otros. Es por ello que resulta crucial un adecuado control de todos ellos. En este contexto surge la pregunta del trabajo que aquí discutimos: The CNIC-Polypill Reduces Recurrent Major Cardiovascular Events in Real-life Secondary Prevention Patients in Spain: The NEPTUNO Study¹ de si una polipíldora que incluye atorvastatina 20 o 40 mg, aspirina 100 mg y ramipril 2.5/5/10 mg, en comparación con otras tres ramas, se asocia con una reducción de eventos cardiovasculares mayores (MACE) a dos años de seguimiento. Las estrategias que compararon

fueron: una que incluye los componentes de la polipíldora por separado, otra con fármacos equivalentes a los de la polipíldora y la última que involucra otras combinaciones de fármacos. Se trata de un estudio retrospectivo, analítico de una base de datos electrónica durante los años 2015 a 2018 en España, que incluyó pacientes con diagnóstico de enfermedad cardiovascular aterosclerótica (enfermedad coronaria, enfermedad cerebrovascular o enfermedad vascular periférica). El tema primario fue la incidencia de un evento final combinado a dos años y los puntos finales secundarios fueron tiempo hasta la recurrencia de un evento cardiovascular o muerte, tensión arterial, colesterol asociado con lipoproteínas de baja densidad (LDLc) y persistencia del tratamiento, ésta última definida como tiempo sin abandono del tratamiento y sin cambio a la medicación a 30 días. Debido a que las muestras no eran homogéneas, estas fueron apareadas según un puntaje de propensión (que incluyó 23 variables clínicas) para minimizar los posibles factores de confusión y permitir la comparación entre los grupos. Se analizaron los datos de 6456 pacientes, 1614 en cada rama. De los pacientes evaluados, más del 50% eran hombres hipertensos, con un 26% de diabéticos. Entre los resultados se destaca que a los dos años de seguimiento los pacientes que se encontraban en la rama de la polipíldora habían tenido una reducción del punto final primario en comparación con las otras tres ramas (p < 0.001). Los investigadores hallaron que la edad, más un caso cardiovascular previo, la persistencia del tratamiento y la diabetes eran factores independientes de nuevos eventos. Respecto de los puntos finales secundarios la polipíldora mostró un mejor control de los factores de riesgo con reducción de las presiones sistólicas y diastólicas y del colesterol asociado a lipoproteínas de baja densidad (LDLc), un aumento del tiempo a la recurrencia de eventos cardiovasculares y presentó mayor porcentaje de persistencia del tratamiento. Lo que nos muestra este estudio es que el uso de la polipíldora, en comparación con otras tres estrategias terapéuticas, reduce los eventos cardiovasculares mayores y mejora el control de los factores de riesgo en un seguimiento a dos años. Esto parece estar en relación con la mayor adhesión informada con dicha estrategia. Es importante remarcar el carácter retrospectivo y analítico de la base de datos utilizada en este estudio, la cual limita la interpretación de los resultados, ya que fue realizada con una base clínica electrónica por lo que algunos ajustes o modificaciones en las dosis y la persistencia al tratamiento pueden no haber estado reflejados en ella. Por otro lado, al existir distintas formulaciones de la polipíldora y no especificar en el análisis la dosis de cada uno puede haber ocurrido que las estrategias terapéuticas no hayan sido equivalentes. Sin embargo, los hallazgos del estudio coinciden con otros que analizan los resultados de la polipíldora comparado con los fármacos por separado. Así como el estudio SECURE dirigido por Valentin Fuster (autor de ambos trabajos), prospectivo y aleatorizado, llegó a conclusiones similares.² La polipíldora, que se diseñó primariamente para la prevención primaria aparece como una alternativa interesante para la prevención secundaria.
Copyright © SIIC, 2022 Referencias Bibliográficas
González-Juanatey JR, Cordero A, Fuster V y col. The CNIC-Polypill reduces recurrent major cardiovascular events in real-life secondary prevention patients in Spain: The NEPTUNO study. Int J Cardiol Aug 361:116-123, 2022. doi:10.1016/j.ijcard.2022.05.015. Epub 2022 May 13. PMID: 35569611.
Castellano JM, Pocock SJ, Fuster V y col. Polypill strategy in secondary cardiovascular prevention. N Engl J Med 387(11):967-977, 2022.

Autor del comentario
Diego Picchio 
Instituto Polumedyc, Cardiología, Santa Rosa, Argentina

El tratamiento eficaz de la presión arterial (PA) alta representa una estrategia clave para reducir la carga de enfermedades cardiovasculares relacionadas con la hipertensión, principalmente el infarto de miocardio y el accidente cerebrovascular. Sin embargo, a pesar de que estos conceptos están bien establecidos, la hipertensión sigue estando mal controlada en todo el mundo. La terapia con un solo fármaco, incluso cuando se titula a dosis máxima, es, en el mejor de los casos, solo moderadamente eficaz para normalizar la PA en la hipertensión en estadio I o II y representa a la mayoría de la población hipertensa de la actualidad, lo cual es un problema que debe abordarse más allá de las consideraciones estrictamente clínicas y fisiopatológicas. De acuerdo con esto, y según

lo presentado en el artículo, “Las Combinaciones en Dosis Fijas para Tratar la Hipertensión”, consideramos 3 matices que deben resaltarse: El tiempo: en el control de la PA es de trascendental importancia, como lo marca el estudio VALUE, donde se resalta la necesidad de un rápido control, dado que el grupo mejor controlado (amlodipina) presentó menor riesgo de eventos entre el inicio del estudio y a los 3 meses. La terapia de combinación de dosis fija reduce con éxito la PA porque dos fármacos bloquean diferentes vías efectoras, cada uno de los cuales actúa normalmente en un sitio diferente.  Efectos adversos: dos fármacos pueden controlar mejor la actividad del sistema contrarregulador. Por lo tanto, el patrón de efectos adversos también difiere con la terapia de combinación de dosis fija, en parte porque generalmente se administra menos fármaco. Además, un componente de una terapia de combinación de dosis fija puede contrarrestar de manera eficaz la tendencia del otro a producir efectos adversos.
adhesión terapéutica: solo el 25% aproximadamente de los pacientes cuando salen de la consulta médica respetan el tratamiento indicado. Por lo que atacar la adhesión terapéutica sobre a base de combinar dos fármacos en un mismo comprimido es una herramienta alentadora.
Por lo tanto, el uso de combinaciones, se caracteriza por tasas más bajas de efectos secundarios relacionados con los medicamentos, mejor cumplimiento y adhesión terapéutica a los regímenes antihipertensivos prescritos que pueden contribuir a mejorar el control de la presión arterial y reducir las interrupciones de los antihipertensivos.
Estudios recientes han demostrado que las combinaciones de tres fármacos son muy eficaces, seguras y bien toleradas por los pacientes. Con la debilidad estadística principal de una baja recolección de pacientes, por lo tanto, es una fortaleza no menor de este ensayo que debe destacarse, siendo el estudio observacional con un muestreo importante, y entregando resultados positivos, para inclinarnos hacia el uso decombinación en dosis fijas. Son dos posturas las que deberíamos tomar, en primer lugar, seleccionar combinaciones a dosis fijas buscando lograr un control más rápido y mejor en términos numéricos ya que está fuertemente establecido que a mejor control de la presión arterial menor mortalidad. En segundo lugar, y no por ello menos importante, utilizar los resultados alentadores de este ensayo, para la conformación de estudios experimentales para lograr así obtener resultados con mayor peso estadístico. Copyright © SIIC, 2022